חוקרים זיהו שהפעלת הגן SOX17 מאפשרת לתאי סרטן המעי הגס בשלבים מוקדמים לחמוק מזיהוי חיסוני, מה שמציג יעד פוטנציאלי למניעת סרטן המעי הגס. קרדיט: twoday.co.il.com
מחקר חדש מגלה שתאי המעי הגס טרום סרטניים מפעילים גן בשם SOX17, שעוזר להם להתחמק מגילוי ולהתפתח לגידולים מתקדמים יותר.
אחד מתפקידיה העיקריים של מערכת החיסון הוא לזהות ולהרוג תאים שרכשו מוטציות סרטניות. עם זאת, כמה תאי סרטן בשלב מוקדם מצליחים להתחמק ממעקב זה ולהתפתח לגידולים מתקדמים יותר.
מחקר חדש מ MIT ומכון הסרטן Dana-Farber זיהה אסטרטגיה אחת המסייעת לתאים טרום סרטניים אלה להימנע מזיהוי חיסוני. החוקרים גילו שבתחילת התפתחות סרטן המעי הגס, תאים המפעילים גן בשם SOX17 יכולים להפוך לבלתי נראים למעשה למערכת החיסון.
אם מדענים יוכלו למצוא דרך לחסום את תפקוד SOX17 או את המסלול שהוא מפעיל, זה עשוי להציע דרך חדשה לטיפול בסרטן בשלב מוקדם לפני שהם גדלים לגידולים גדולים יותר, אומרים החוקרים.
גילוי התפקיד של SOX17 בסרטן המעי הגס
"הפעלת תוכנית SOX17 בשלבים המוקדמים ביותר של היווצרות סרטן המעי הגס היא צעד קריטי שמגן על תאים טרום סרטניים ממערכת החיסון. אם נוכל לעכב את תוכנית SOX17, אולי נוכל למנוע סרטן המעי הגס טוב יותר, במיוחד בחולים הנוטים לפתח פוליפים במעי הגס", אומר עומר יילמז, פרופסור חבר לביולוגיה ב-MIT, חבר במכון קוך לסרטן אינטגרטיבי ב-MIT. מחקר, ואחד הכותבים הבכירים של המחקר.
ג'ודית אגודו, חוקרת ראשית במכון הסרטן דנה-פרבר ועוזרת פרופסור בבית הספר לרפואה בהרווארד, היא גם מחברת בכירה של המחקר, שפורסם לאחרונה ב טֶבַע. המחבר הראשי של המאמר הוא מדען המחקר של MIT Norihiro Goto. משתפי פעולה נוספים כוללים טיילר ג'קס, פרופסור לביולוגיה וחבר במכון קוך של MIT; פיטר ווסטקוט, פוסט דוקטורט לשעבר במעבדת ג'קס שכיום הוא עוזר פרופסור במעבדת Cold Spring Harbor; וסאורי גוטו, פוסט דוקטורנט ב-MIT במעבדת יילמז.
בתאי גידול מעיים אלה, החלבון Sox17 מסומן באדום. חוקרי MIT מצאו שכאשר תאי גידול מפעילים את הגן Sox17, זה עוזר להם להתחמק מזיהוי חיסוני, בין השאר על ידי כיבוי הביטוי של חלבון בשם Lgr-5, המסומן בירוק. קרדיט: באדיבות החוקרים
כיצד גידולים טרום סרטניים מתחמקים מזיהוי חיסוני
סרטן המעי הגס מופיע בדרך כלל בתאים ארוכים הנקראים תאי גזע מעיים, שתפקידם לחדש ללא הרף את רירית המעיים. במהלך חייהם הארוכים, תאים אלו יכולים לצבור מוטציות סרטניות המובילות להיווצרות פוליפים, סוג של גידול טרום ממאיר שעלול להפוך בסופו של דבר לסרטן המעי הגס גרורתי.
כדי ללמוד עוד על האופן שבו גידולים טרום סרטניים אלה מתחמקים ממערכת החיסון, החוקרים השתמשו בטכניקה שפיתחו בעבר לגידול מיני גידולים במעי הגס בצלחת מעבדה ולאחר מכן השתלתם בעכברים. במקרה זה, החוקרים הנדסו את הגידולים כדי לבטא גרסאות מוטציות של גנים הקשורים לסרטן Kras, p53 ו-APC, שנמצאים לעתים קרובות בסרטן המעי הגס בבני אדם.
לאחר שהגידולים הללו הושתלו בעכברים, החוקרים ראו עלייה דרמטית בביטוי הגידולים של SOX17. גן זה מקודד לגורם שעתוק שבדרך כלל פעיל רק במהלך ההתפתחות העוברית, כאשר הוא עוזר לשלוט בהתפתחות המעיים והיווצרות כלי דם.
הניסויים של החוקרים גילו שכאשר SOX17 מופעל בתאי סרטן, הוא עוזר לתאים ליצור סביבה מדכאת חיסונית. בין השפעותיו, SOX17 מונע מהתאים לסנתז את הקולטן המזהה בדרך כלל אינטרפרון גמא, מולקולה שהיא אחד מכלי הנשק העיקריים של מערכת החיסון נגד תאים סרטניים.
ללא אותם קולטני גמא של אינטרפרון, תאים סרטניים וטרום סרטניים יכולים פשוט להתעלם מהודעות ממערכת החיסון, שבדרך כלל היו מכוונים אותם לעבור מוות תאי מתוכנת.
"אחד התפקידים העיקריים של SOX17 הוא לכבות את מסלול איתות האינטרפרון גמא בתאי סרטן המעי הגס ובתאי אדנומה טרום סרטניים. על ידי כיבוי האותות של קולטן אינטרפרון גמא בתאי הגידול, תאי הגידול הופכים מוסתרים מתאי T ויכולים לצמוח בנוכחות מערכת חיסון", אומר יילמז.
ללא איתות אינטרפרון גמא, תאים סרטניים גם ממזערים את ייצורם של מולקולות הנקראות חלבוני MHC, שאחראים על הצגת אנטיגנים סרטניים למערכת החיסון. חוסר הרגישות של התאים לאינטרפרון גמא גם מונעת מהם לייצר מולקולות חיסוניות הנקראות כימוקינים, שבדרך כלל מגייסות תאי T שיעזרו להרוס את התאים הסרטניים.
SOX17 כיעד לטיפול בסרטן בשלב מוקדם
כאשר החוקרים יצרו אורגנואידים של גידולי המעי הגס עם SOX17 מופקעים, והשתלו אותם בעכברים, המערכת החיסונית הצליחה לתקוף את הגידולים הללו בצורה יעילה הרבה יותר. זה מצביע על כך שמניעת תאים סרטניים מלכבות את SOX17 יכולה להציע דרך לטפל בסרטן המעי הגס בשלביו המוקדמים ביותר.
"רק על ידי כיבוי של SOX17 בגידולים מורכבים למדי, הצלחנו למעשה למחוק את היכולת של תאי הגידול הללו להתמיד", אומר גוטו.
כחלק מהמחקר שלהם, החוקרים ניתחו גם נתוני ביטוי גנים של חולים עם סרטן המעי הגס ומצאו ש-SOX17 נוטה לבוא לידי ביטוי גבוה בסרטן המעי הגס בשלבים מוקדמים, אך ירד ככל שהגידולים הפכו יותר פולשניים וגרורתיים.
"אנחנו חושבים שזה מאוד הגיוני מכיוון שככל שסרטן המעי הגס הופך יותר פולשני וגרורתי, ישנם מנגנונים אחרים שיוצרים סביבה מדכאת חיסון", אומר יילמז. "ככל שסרטן המעי הגס הופך לאגרסיבי יותר ומפעיל את המנגנונים האחרים הללו, אז יש פחות חשיבות ל-SOX17."
גורמי שעתוק כגון SOX17 נחשבים קשים למיקוד באמצעות תרופות, בין השאר בגלל המבנה הלא מאורגן שלהם, ולכן החוקרים מתכננים כעת לזהות חלבונים אחרים ש-SOX17 מקיים איתם אינטראקציה, בתקווה שאולי יהיה קל יותר לחסום חלק מהאינטראקציות הללו.
החוקרים מתכננים גם לחקור מה גורם ל-SOX17 להידלק בתאים טרום סרטניים.
המחקר מומן על ידי יוזמת תאי הגזע של MIT דרך Fondation MIT, ה המכונים הלאומיים לבריאות/המכון הלאומי לסרטן, ומענק פרויקט גשר מרכז הסרטן של מכון קוך-דנה פרבר בהרווארד.
