איש הפורזמוס מהתקופה הנאוליתית, נמצא ב-1947 בפורסמוזה, דנמרק. קרדיט: המוזיאון הלאומי הדני
ארבעה מאמרי מחקר ב טֶבַע עקבו אחר העקבות הגנטיים והמקורות הגיאוגרפיים של מחלות אנושיות הרחק אחורה בזמן. הניתוחים מספקים תמונות מפורטות של מגוון אנושי פרהיסטורי והגירה, תוך הצעה להסבר לעלייה בסיכון הגנטי לטרשת נפוצה (MS).
על ידי ניתוח נתונים ממערך הנתונים הגדול ביותר בעולם עד כה על 5,000 גנומים אנושיים עתיקים מאירופה וממערב אסיה (אירואסיה), מחקר חדש חשף את מאגרי הגנים האנושיים הפרהיסטוריים של מערב אירואסיה בפירוט חסר תקדים.
התוצאות מוצגות בארבעה מאמרים שפורסמו באותו גיליון של טֶבַע על ידי צוות בינלאומי של חוקרים בראשות מומחים מאוניברסיטת קופנהגן ותרומות של כ-175 חוקרים מאוניברסיטאות ומוזיאונים בבריטניה, ארה"ב, גרמניה, אוסטרליה, שבדיה, דנמרק, נורבגיה, צרפת, פולין, שוויץ, ארמניה, אוקראינה , רוסיה, קזחסטן ואיטליה. החוקרים הרבים מייצגים מגוון רחב של דיסציפלינות מדעיות, כולל ארכיאולוגיה, ביולוגיה אבולוציונית, רפואה, עתיקות DNA מחקר, חקר מחלות זיהומיות ואפידמיולוגיה.
תגליות המחקר שהוצגו ב- טֶבַע מאמרים מבוססים על ניתוחים של תת-קבוצה של 5,000 הגנומים וכוללים:
- ההשלכות הגנטיות העצומות של מחסום שנקבע תרבותית, שעד לפני כ-4,000 שנה השתרע לאורך אירופה מהים השחור בדרום ועד לים הבלטי בצפון.
- מיפוי של סיכון הגנים למספר מחלות, כולל סוכרת מסוג 2 ו אלצהיימר מחלה, התפזרו באירואסיה בעקבות אירועי הגירה גדולים לפני למעלה מ-5,000 שנה.
- עדויות מדעיות חדשות להגירות עתיקות המסבירות מדוע השכיחות של טרשת נפוצה גבוהה פי שניים בסקנדינביה מאשר בדרום אירופה.
- מיפוי של שני מחזורי אוכלוסייה כמעט מלאים בדנמרק, בתוך אלפיים בודדים.
פרויקט 5,000 הגנומים האנושיים העתיקים
מערך הנתונים חסר התקדים של 5,000 גנומים אנושיים עתיקים שוחזר באמצעות ניתוח של עצמות ושיניים שזמינים באמצעות שותפות מדעית עם מוזיאונים ואוניברסיטאות ברחבי אירופה ומערב אסיה. מאמץ הרצף הושג באמצעות העוצמה של טכנולוגיית Illumina.
עידן הדגימות נע בין התקופה המזוליתית והניאוליתית דרך תקופת הברונזה, תקופת הברזל והתקופה הוויקינגית ועד לימי הביניים. הגנום העתיק ביותר במערך הנתונים הוא מאדם שחי לפני כ-34,000 שנים.
"המטרה המקורית של פרויקט הגנום האנושי העתיק הייתה לשחזר 1,000 גנומים אנושיים עתיקים מאירופה ככלי דיוק חדש למחקר בהפרעות מוחיות", אומרים שלושת הפרופסורים מאוניברסיטת קופנהגן, שב-2018 העלו את הרעיון ל-DNA. מערך נתונים, והתווה במקור את תפיסת הפרויקט:
Eske Willerslev, מומחית לניתוח של DNA עתיק, במשותף באוניברסיטת קיימברידג', ומנהלת הפרויקט; תומס ורגה, מומחה לגורמים גנטיים העומדים בבסיס הפרעות נפשיות, וראש המכון לפסיכיאטריה ביולוגית המשרת את שירותי בריאות הנפש באזור הבירה של דנמרק; ורסמוס נילסן, מומחה בניתוחים סטטיסטיים וחישוביים של DNA עתיק, במשותף ב אוניברסיטת קליפורניה, ברקליבארצות הברית.
המטרה הייתה לייצר מערך נתונים גנומי עתיק ייחודי לחקר העקבות וההיסטוריה האבולוציונית הגנטית של הפרעות מוחיות זמן רב ככל האפשר כדי להשיג הבנה רפואית וביולוגית חדשה של הפרעות אלו. זה היה אמור להתבצע על ידי השוואת מידע מפרופילי ה-DNA העתיקים עם נתונים ממספר דיסציפלינות מדעיות אחרות.
בין הפרעות המוח ששלושת הפרופסורים זיהו במקור כמועמדים לחקירה זו היו מצבים נוירולוגיים כמו מחלת פרקינסון, מחלת אלצהיימר וטרשת נפוצה, יחד עם הפרעות נפשיות כגון הפרעת קשב וריכוז וסכיזופרניה.
ב-2018, פנו שלושת הפרופסורים לקרן לונדבק – קרן מחקר דנית גדולה – לקבלת מימון להרכבת מערך נתוני ה-DNA המיוחד. הם זכו למענק מחקר לחמש שנים בסך 60 מיליון דנמרק (כ-8 מיליון אירו) עבור הפרויקט, שאמור היה להיות מתואם באוניברסיטת קופנהגן באמצעות מרכז שהוקם לאחרונה, שנקרא לאחר מכן מרכז גיאוג'נטיקה של קרן Lundbeck.
"הרציונל להענקת מענק מחקר כה גדול לפרויקט זה, כפי שעשתה קרן לונדבק עוד ב-2018, היה שאם הכל יסתדר, זה יהווה אמצעי פורץ דרך להשגת הבנה מעמיקה יותר של האופן שבו הארכיטקטורה הגנטית עומדת בבסיסה. הפרעות מוחיות התפתחו עם הזמן. והפרעות מוח הן אזור המיקוד הספציפי שלנו", אומר יאן אגבירג', מנהל המחקר של קרן לונדבק. קרן לונדבק תומכת גם בקונסורציום iPYSCH, אחד המחקרים הגדולים בעולם של גורמים גנטיים וסביבתיים להפרעות נפשיות כמו אוטיזם, ADHD, סכיזופרניה, הפרעה דו קוטבית ודיכאון, כאשר ההתמקדות היא גם ביצירת פרופילי סיכון גנטיים להפרעות אלו. מדויק ככל האפשר.
התוצאות שדווחו ב טֶבַעהוכחו על ידי השוואת מערך הנתונים הגנומי העתיק עם נתונים גנטיים לא מזוהים מהקונסורציום הדני הגדול של iPYSCH ופרופילי DNA מ-400,000 אנשים כיום הרשומים בביובנק הבריטי.
אתגרים רבים
הנחת היסוד לפרויקט הייתה ניסיוני, מספר פרופסור ורגה: "רצינו לאסוף דגימות אנושיות עתיקות כדי לראות מה נוכל להפיק מהן, כמו לנסות להבין חלק מהרקע הסביבתי לאופן שבו מחלות והפרעות התפתחו. כפי שאני רואה זאת, העובדה שהפרויקט קיבל פרופורציות עצומות ומורכבות כל כך טֶבַע רציתי שזה מתואר בארבעה מאמרים הוא די ייחודי."
פרופסור וילרסלב מעיר כי חיבור מערך נתוני ה-DNA הציבה אתגרים לוגיסטיים גדולים: "היינו זקוקים לגישה לדגימות ארכיאולוגיות של שיניים ועצמות אנושיות שידענו שהן מפוזרות במוזיאונים ובמוסדות אחרים באזור אירו-אסיה, וזה הצריך הסכמי שיתוף פעולה רבים. אבל ברגע שהם היו במקום, הדברים באמת המריאו – מערך הנתונים פרח, וכעת הוא עולה על 5,000 גנומים אנושיים עתיקים. גודל מערך הנתונים שיפר מאוד הן את השימושיות והן את הדיוק של התוצאות.
פרופסור נילסן היה אחראי על תכנון הניתוחים הסטטיסטיים והביואינפורמטיים של המידע שנאסף מהשיניים והעצמות העתיקות במעבדות באוניברסיטת קופנהגן. והוא התמודד עם כמות עצומה של נתונים, שבהם ה-DNA היה מושפל קשות.
"אף אחד לא ניתח בעבר כל כך הרבה גנומים עתיקים. כעת היינו צריכים לגלות כיצד לטפל בנפחי נתונים כה עצומים. הבעיה הייתה שקשה מאוד לעבוד עם הנתונים הגולמיים מכיוון שבסופו של דבר יש לך הרבה רצפי DNA קצרים עם הרבה שגיאות, ואז צריך למפות את הרצפים האלה בצורה נכונה למיקום הנכון בגנום האנושי. בנוסף, יש את סוגיית הזיהום מכל המיקרואורגניזמים הנמצאים על השיניים והעצמות העתיקות. תארו לעצמכם שיש פאזל המורכב ממיליוני חלקים מעורבבים עם ארבע ערכות פאזל לא שלמות אחרות, ואז מפעילים את כל זה במדיח הכלים למשך שעה. לחבר את הכל לאחר מכן זו משימה לא פשוטה. אחד המפתחות להצלחה שלנו בסופו של דבר היה שהתחברנו עם ד"ר אוליבייה דלנאו מאוניברסיטת לוזאן שפיתח אלגוריתמים כדי להתגבר על אותה בעיה בדיוק", אומר פרופסור נילסן.
עניין בינלאומי
עד מהרה נפוצו שמועות על כך שאוסף נתונים גדול של גנום אנושי עתיק יומין בחוגים מדעיים. ומאז 2022 ההתעניינות גבוהה מאוד, אומרים הפרופסורים ורגה, ווילרסלב ונילסן:
"אנחנו מקבלים כל הזמן פניות מחוקרים בכל רחבי העולם – במיוחד אלה שחוקרים מחלות – שבדרך כלל מבקשים גישה לחקור את מערך הנתונים העתיק של ה-DNA."
הארבעה טֶבַע מאמרים מוכיחים כי מערך הנתונים הגדול של 5,000 גנומים משמש ככלי מדויק המסוגל לספק תובנות חדשות לגבי מחלות בשילוב עם ניתוחים של נתוני DNA אנושיים של ימינו ותשומות מכמה תחומי מחקר אחרים. זה כשלעצמו מדהים מאוד, לדברי פרופסור וילרסלב:
"אין ספק שלסט נתונים גנומי עתיק בגודל כזה יהיו יישומים בהקשרים רבים ושונים בחקר המחלות. ככל שיתפרסמו תגליות מדעיות חדשות שנגזרו ממערך הנתונים של 5,000 הגנומים, נתונים נוספים יהיו זמינים בהדרגה באופן חופשי לכל החוקרים. בסופו של דבר, מערך הנתונים המלא יהיה גישה פתוחה לכולם".
