פענוח טאו: פאזל החלבון במחלת אלצהיימר

זוהו צעדים מרכזיים המובילים לצבירה כזו; יכול לספק גישות טיפוליות חדשות.

בנסיבות רגילות, חלבון טאו הוא חלק מהתשתית של המוח, חשוב לייצוב הנוירונים לצורות הנכונות שלהם. אבל לפעמים טאו נקשר לסבך והופך לרעיל, פוגע ברקמת המוח וגורם לטאאופתיות, קבוצה של מחלות מוח המאופיינת בבעיות למידה, זיכרון ותנועה. אלצהיימר המחלה היא הטאואופתיה השכיחה ביותר, אך הקבוצה כוללת גם מחלת פרקינסון, אנצפלופתיה כרונית טראומטית (CTE) ומספר מצבים גנטיים נדירים.

מחקר חדש על טאו טנגלס

בחיפוש אחר דרכים למנוע את סבך הטאו ההרסני הללו, חוקרים מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת וושינגטון בסנט לואיס זיהו שלב מרכזי בהתפתחותם. התערבות בשלב זה עשויה למנוע את מפל האירועים ההרסני שגורם לנזק מוחי, אמרו החוקרים. הממצאים פורסמו ב-20 בספטמבר בכתב העת פסיכיאטריה מולקולרית.

"טאאופתיות הן מחלות הרסניות שיש להן אפשרויות טיפול מוגבלות כרגע, ולכולן יש את התכונה הזו של צבירה של טאו", אמרה הסופרת הבכירה סלסט קארך, PhD, פרופסור לפסיכיאטריה. "חשבנו זמן רב אם יש גורמים המשפיעים על התהליך הנפוץ של צבירת טאו ואם כן, האם נוכל למקד את הגורמים האלה כגישה חדשה לטיפול. הממצאים הללו מקרבים אותנו צעד אחד למציאת דרך להתערב ולעצור את תהליך הצטברות הטאו שמוביל לדמנציה".

תפקידם של lncRNAs בטאואופתיות

הסופרת הראשונה רשמה בהגט, PhD, חוקרת פוסט-דוקטורט, העלתה את הרעיון לחפש גורמים כאלה בקרב קבוצה של RNA מולקולות הידועות בתור RNA לא מקודדים ארוכים (lncRNAs) שאינם מתורגמים לחלבונים. מבחינה היסטורית, RNA לא נחשב למרכיב פעיל בתהליכים ביולוגיים, ורוב חקר המחלות לא התמקד בהם. רק בעשור האחרון זיהו מדענים שמולקולות ה-RNA הללו יכולות למלא תפקידים קריטיים בתהליכי מחלה. Bhagat החל להתעניין ב-lncRNAs מכיוון שהם מעורבים בוויסות תהליכים תאיים מגוונים והיו מעורבים בסוגי סרטן.

כדי לחקור את תפקידם של lncRNAs בטאואופתיות, החוקרים התחילו עם תאי עור משלושה אנשים עם טאואופתיה גנטית, שכל אחד מהם נושא מוטציה שונה בגן הטאו. באמצעות טכניקות מולקולריות, המירו החוקרים את תאי העור לנוירונים במוח הנושאים כל אחת משלוש המוטציות. לשם השוואה, הם השתמשו בטכניקה מולקולרית המכונה CRISPR כדי לתקן את המוטציות בחלק מתאי העור לפני המרתם לנוירונים. בדרך זו, הם הצליחו להשיג תאי מוח אנושיים עם ובלי מוטציות טאו, שלא הצריכו שימוש ברקמת מוח אנושית.

באמצעות תאים אלה, החוקרים זיהו 15 lncRNAs שהוגדלו או ירדו באופן משמעותי בתאי מוח עם מוטציות טאו בהשוואה לבקרות התואמות גנטית שלהם. בלט במיוחד lncRNA אחד: SNHG8, שהיה נמוך לא רק בשלושת תאי המוח האנושיים עם מוטציות טאו, אלא גם בעכברים עם מוטציית טאו ובדגימות מוח של אנשים שמתו מכל אחת משלוש טאואופתיות שונות: אלצהיימר. מחלה, ניוון פרונטו-טמפורלי עם פתולוגיה של טאו, או שיתוק על-גרעיני מתקדם. במילים אחרות, רמות SNHG8 ירדו בטאואופתיות ללא קשר למוטציה, מִיןאו מחלה – כל הסימנים המצביעים על תפקידה בתהליך פתולוגי שכיח.

גרגירי סטרס ו-Tau Aggregation

חקירה נוספת העלתה כי לנוירונים עם רמות נמוכות של SNHG8 היו גם רמות גבוהות של גרגירי סטרס, קומפלקסים של חלבון RNA שנוצרים כדי לעזור לתאים לשרוד מצבי לחץ כמו חום יתר או חמצן נמוך ולהתפרק ברגע שהאיום חולף. גרגירי מאמץ עשירים בטאו, ובה טמונה הסכנה. אם נוצרים יותר מדי גרגירי סטרס או אם הם מכילים טאו שעבר מוטציה הנוטה במיוחד להסתבכות – כפי שקורה בטאאופתיות גנטיות – גרגירי סטרס יכולים להניע את תהליך ההצטברות על ידי ריכוז טאו.

"אם נוכל איכשהו למקד את מסלול צבירת החלבון המושרה על ידי מתח, אולי נוכל לעכב את התפתחות הפתולוגיה של טאו", אמר בהגאט.

בהאגת חזרה לנוירונים האנושיים עם מוטציות טאו, אלו שפיתחה מתאי עור מחולי טאואופתיה. תאים אלה הציגו רמות נמוכות מתמשכות של SNHG8 ורמות גבוהות של גרגירי מתח. על ידי החלפת ה-SNHG8 החסר, היא הצליחה להוריד את רמות גרגירי הלחץ בתאים כאלה.

"זה באמת הניסוי הרוצח," אמר קארץ'. "זה מראה ש-lncRNAs משפיעים על היווצרות גרגירי מתח ושניתן לכוון את המסלול הזה לטיפול, פוטנציאלי, במגוון של טאואופתיות."

Bhagat, Karch ועמיתיו עובדים על זיהוי תרכובות שיכולות לחזק את רמות SNHG8 ובוחנים את ההשפעות של תרכובות כאלה במודלים של בעלי חיים של צבירה טאו וטאואופתיה.