הסוד של מטפורמין שוחרר: תרגיל שיקוף מולקולות נגד רעב

מחקר של רפואת סטנפורד מצא שמטפורמין, תרופת סוכרת הנרשמת בדרך כלל לירידה מתונה במשקל, מעוררת ייצור של lac-phe, מולקולה בשפע לאחר פעילות גופנית.

מולקולת "אנטי רעב" המיוצרת לאחר פעילות גופנית נמרצת אחראית לירידה המתונה במשקל הנגרמת על ידי התרופה מטפורמין לסוכרת, כך עולה ממחקר חדש בעכברים ובני אדם. המולקולה, lac-phe, התגלתה על ידי חוקרי סטנפורד רפואה בשנת 2022.

הממצא, שנעשה במשותף על ידי חוקרים בסטנפורד רפואה ובבית הספר לרפואה של הרווארד, מחזק עוד יותר את התפקיד הקריטי של המולקולה, המכונה lac-phe, בחילוף החומרים, בפעילות גופנית ובתיאבון. זה עשוי לסלול את הדרך לסוג חדש של תרופות להרזיה.

"העובדה שמטפורמין ותרגילי ספרינט משפיעים על משקל הגוף שלך באותו מסלול היא מוזרה ומעניינת כאחד." — ג'ונתן לונג, דוקטורט

נחשף מנגנון הירידה במשקל של מטפורמין

"עד עכשיו, הדרך שבה מטפורמין, שנרשם כדי לשלוט ברמות הסוכר בדם, מביא גם לירידה במשקל לא הייתה ברורה", אמר ג'ונתן לונג, דוקטור, עוזר פרופסור לפתולוגיה. "עכשיו אנחנו יודעים שזה פועל באותו מסלול כמו פעילות גופנית נמרצת כדי להפחית את הרעב. ההבנה כיצד נשלטים מסלולים אלה עשויה להוביל לאסטרטגיות ברות קיימא להורדת מסת הגוף ולשיפור הבריאות של מיליוני אנשים".

לונג ומארק בנסון, MD, PhD, עוזר פרופסור לרפואה בבית הספר לרפואה בהרווארד, הם מחברים בכירים של המחקר, שיתפרסם ב-18 במרץ ב מטבוליזם של הטבע. הפוסט-דוקטורט Shuke Xiao, PhD, הוא המחבר הראשי של המחקר.

אנשים רבים עם סוכרת שקיבלו מרשם למטפורמין מאבדים בסביבות 2% עד 3% ממשקל גופם בשנה הראשונה מתחילת התרופה. למרות שכמות זו של ירידה במשקל היא צנועה בהשוואה ל-15% או יותר שרואים לעתים קרובות על ידי אנשים הנוטלים תרופות סמגלוטייד כגון Ozempic ו-Wegovy, התגליות שהובילו לתרופות אלו צמחו גם מתצפיות על ירידה קלה יחסית, אך ניתנת לשחזור, במשקל אנשים הנוטלים גרסאות דור ראשון של התרופות.

אובדן תיאבון לאחר אימון

כאשר לונג ועמיתיו מאוניברסיטת ביילור גילו את lac-phe ב-2022, הם חיפשו אחר מולקולות קטנות האחראיות לצמצום הרעב לאחר פעילות גופנית נמרצת. מה שהם מצאו היה פרנקנבייבי של לקטט – תוצר לוואי של עייפות שרירים – ואמינו חוּמצָה שנקרא פנילאלנין. הם כינו את המולקולה ההיברידית lac-phe והמשיכו להראות שהיא לא רק שופעת יותר לאחר פעילות גופנית, אלא שהיא גם גורמת לאנשים (כמו גם לעכברים ואפילו סוסי מירוץ) להרגיש פחות רעב מיד לאחר אימון קשה.

"יש קשר אינטימי בין ייצור lac-phe ויצירת לקטט", אמר לונג. "ברגע שהבנו את הקשר הזה, התחלנו לחשוב על היבטים אחרים של מטבוליזם לקטט."

ההשפעה של מטפורמין על Lac-Phe ומשקל

מטפורמין היה מועמד ברור מכיוון שהוא ממריץ את פירוק הגלוקוז (ובכך מפחית את רמות הסוכר בדם) הוא יכול לעורר יצירת לקטט.

החוקרים מצאו כי עכברי מעבדה שמנים שקיבלו מטפורמין היו בעלי רמות lac-phe בדמם. הם אכלו פחות מבני גילם ואיבדו כ-2 גרם ממשקל הגוף במהלך הניסוי בן תשעת הימים.

לונג ועמיתיו ניתחו גם דם מאוחסן פְּלַסמָה דגימות מאנשים עם סוכרת סוג 2 לפני ו-12 שבועות לאחר שהחלו ליטול מטפורמין כדי לשלוט ברמת הסוכר בדם. הם ראו עלייה משמעותית ברמות ה-lac-phe באנשים לאחר מטפורמין בהשוואה לרמות שלהם לפני הטיפול. לבסוף, ל-79 משתתפים במחקר גדול ורב-אתני על טרשת עורקים, אשר נטלו גם מטפורמין, היו רמות גבוהות יותר משמעותית של lac-phe בדמם מאשר אלה שלא נטלו את התרופה.

כיוונים עתידיים בטיפול בירידה במשקל

"היה נחמד לאשר את הניחוש שלנו בניסוי," אמר לונג. "גודל ההשפעה של מטפורמין על ייצור lac-phe בעכברים היה גדול או גדול ממה שראינו בעבר בפעילות גופנית. אם אתה נותן לעכבר מטפורמין ברמות דומות למה שאנו רושמים לבני אדם, רמות ה-lac-phe שלהם עוברות את הגג ונשארות גבוהות למשך שעות רבות".

מחקר נוסף גילה כי lac-phe נוצר על ידי תאי אפיתל מעיים בבעלי חיים; חסימת יכולתם של עכברים לייצר lac-phe מחקה את דיכוי התיאבון והירידה במשקל שנצפו בעבר.

לבסוף, ניתוח סטטיסטי של האנשים במחקר טרשת עורקים שירדו במשקל במהלך מספר השנים של המחקר ותקופת המעקב מצא קשר משמעותי בין שימוש במטפורמין, ייצור lac-phe וירידה במשקל.

"העובדה שמטפורמין ותרגילי ספרינט משפיעים על משקל הגוף שלך באותו מסלול היא גם מוזרה ומעניינת", אמר לונג. "והמעורבות של תאי האפיתל של המעי מעידה על שכבה של תקשורת מעי למוח שראויה לחקירה נוספת. האם יש סימנים אחרים מעורבים?"

Long ציין כי בעוד שתרופות סמאגלוטיד מוזרקות לזרם הדם, מטפורמין היא תרופה דרך הפה שכבר נרשמה למיליוני אנשים. "ממצאים אלה מצביעים על כך שעשויה להיות דרך לייעל תרופות דרך הפה כדי להשפיע על מסלולי הרעב ואיזון האנרגיה כדי לשלוט במשקל הגוף, הכולסטרול ולחץ הדם. אני חושב שמה שאנחנו רואים עכשיו הוא רק ההתחלה של סוגים חדשים של תרופות להרזיה".

חוקרים מהמרכז הרפואי בית ישראל לדאקונס, הנמל-UCLA המרכז הרפואי, המרכז הרפואי Cedars-Sinai, Baylor College of Medicine, אוניברסיטת קולורדו, אוניברסיטת וירג'יניה ומכון ברוד תרמו לעבודה.

המחקר מומן על ידי ה המכונים הלאומיים לבריאות (מענק GM113854, K08HL145095, DK124265, DK136526, HHSN2682015000031, HSN26800004, UM1DK078616 ו-1R01HL151855), אגודת הרפואה האמריקאית של סטנפורד והרפואה של סטנפורד.