בניסוי קליני שנערך לאחרונה, עריכת גנים של CRISPR יושמה על 14 מטופלים הסובלים מסוג של עיוורון תורשתי. הטיפול הוכח בטוח והביא לשיפורי ראייה מדידים אצל 11 מהמשתתפים. הניסוי, ששמו BRILLIANCE, מסמל צעד משמעותי קדימה בריפוי גנטי למחלות עיניים. קרדיט: twoday.co.il.com
ניסוי שלב 1/2 של Mass Eye and Ear, שכלל 14 משתתפים, מצא שהטיפול הניסיוני הראשון מסוגו היה בטוח ויעיל.
- תוצאות ניסוי BRILLIANCE הראו ש-11 מתוך 14 משתתפים שטופלו חוו שיפורים מסוימים בראייה ובמדדי איכות החיים.
- טיפול מבוסס CRISPR נמצא בטוח ללא רעילות מגבילות מינון.
- חוקרי Mass Eye and Ear אומרים שהממצאים שלהם תומכים בהמשך המחקר והניסויים הקליניים של טיפולי CRISPR להפרעות תורשתיות ברשתית.
תוצאות מניסוי קליני פורץ דרך של עריכת גנים של CRISPR ב-14 אנשים עם צורה של עיוורון תורשתי מראות שהטיפול בטוח והוביל לשיפורים מדידים ב-11 מהמשתתפים שטופלו. ניסוי השלב 1/2 שנקרא BRILLIANCE, הובל על ידי החוקר הראשי אריק פירס, MD, PhD, מ- Mass Eye and Ear, חבר במערכת הבריאות של Mass General Brigham, ובחסות Editas Medicine, Inc. הממצאים מדווחים במאי 6 ב כתב העת לרפואה של ניו אינגלנד.
"מחקר זה מוכיח שטיפול גנטי CRISPR לאובדן ראייה תורשתי שווה המשך עיסוק במחקר ובניסויים קליניים", אמר פירס, מנהל מכון הגנומיקה העיניים ומעבדת ברמן-גונד לחקר ניווני הרשתית ב- Mass Eye and Ear ו-Harvard Medical בית ספר. "בעוד שדרוש מחקר נוסף כדי לקבוע מי עשוי להועיל ביותר, אנו רואים בתוצאות המוקדמות מבטיחות. לשמוע מכמה משתתפים כמה הם התרגשו מכך שהם יכלו סוף סוף לראות את האוכל בצלחות שלהם – זה עניין גדול. אלה היו אנשים שלא יכלו לקרוא אף קווים בטבלת עיניים ושלא היו להם אפשרויות טיפול, וזו המציאות המצערת עבור רוב האנשים עם הפרעות תורשתיות ברשתית."
ג'ייסון קומנדר, MD, PhD, מבצע את ההליך לאספקת התרופה מבוססת CRISPR כחלק מניסוי BRILLIANCE בספטמבר 2020 ב- Mass Eye and Ear. קרדיט: Mass Eye and Ear
דמוגרפיה של משתתפים ונהלי ניסוי
כל 14 משתתפי הניסוי, כולל 12 מבוגרים (גילאי 17 עד 63) ושני ילדים (בני 10 ו-14), נולדו עם צורה של Leber Congenital Amaurosis (LCA) הנגרמת על ידי מוטציות בחלבון הצנטרזומלי 290 (CEP290) גן. הם עברו הזרקה בודדת של תרופה לעריכת גנום CRISPR/Cas9, EDIT-101 בעין אחת באמצעות הליך כירורגי מיוחד. ניסוי זה, שכלל את המטופל הראשון שאי פעם קיבל תרופה מחקרית מבוססת CRISPR ישירות בתוך הגוף, התמקד בעיקר בבטיחות עם ניתוח משני ליעילות.
לא דווח על תופעות לוואי חמורות הקשורות לטיפול או להליך, ולא היו רעילות מגבילות מינון. לצורך היעילות, החוקרים בחנו ארבעה מדדים: חדות הראייה המתוקנת הטובה ביותר (BCVA); בדיקת גירוי בשדה מלא (FST), ניווט בתפקוד חזותי (VNC, כפי שנמדד על ידי המשתתפים במבוך), ואיכות חיים הקשורה לראייה.
11 משתתפים הפגינו שיפורים לפחות באחת מהתוצאות הללו, בעוד שש הפגינו שיפור בשניים או יותר. לארבעה משתתפים היה שיפור משמעותי מבחינה קלינית ב-BCVA. שישה משתתפים חוו שיפורים משמעותיים בראייה בתיווך חרוט כפי שצוין על ידי FSTs, לחמישה מהם היו שיפורים לפחות באחת משלוש התוצאות האחרות. קולטני צילום קונוס משמשים לראייה בשעות היום ולראייה מרכזית.
אינפוגרפיקה המסבירה את תוצאות שלב 1/2 של ניסוי BRILLIANCE. קרדיט: גנרל המוני בריגהם
הפוטנציאל וההצלחות המוקדמות של CRISPR
"התוצאות מניסוי BRILLIANCE מספקות הוכחה לקונספט ולמדות חשובות לפיתוח תרופות חדשות וחדשניות למחלות רשתית תורשתיות. הוכחנו שאנחנו יכולים לספק בבטחה תרופה לעריכת גנים מבוססת CRISPR לרשתית ויש לנו תוצאות משמעותיות מבחינה קלינית", אמר בייסונג מיי, MD, PhD, קצין רפואה ראשי, Editas Medicine.
מחקרים כמו זה מראים את ההבטחה של ריפוי גנטי לטיפול במצבים חשוכי מרפא. המכון לתרפיה גנטית ותאית של מאס ג'נרל בריגהם עוזר לתרגם תגליות מדעיות של חוקרים לניסויים קליניים ראשונים בבני אדם ובסופו של דבר, טיפולים משנים חיים לחולים.
מוטציות ב CEP290 הגנים הם הגורם העיקרי לעיוורון תורשתי המתרחש במהלך העשור הראשון לחיים. המוטציות גורמות לפוטוצפטורים מוטים וחרוטים ברשתית העין לפעול בצורה לא תקינה, מה שאחרי זמן מה יוביל לאובדן ראייה בלתי הפיך. פירס משווה את זה לחלק קטן של מנוע שמתקלקל, מה שבסופו של דבר מוביל את המנוע כולו לקרטע.
CRISPR-Cas9 הוא ערכת כלים לעריכת גנים הפועלת כ ג'י.פי. אסמספריים מונחה לחתוך חלק מהגנום שעבר מוטציה כדי להשאיר גן מתפקד. עבור עיוורון תורשתי, המטרה הייתה להזריק CRISPR כדי להגיע לרשתית העין כדי לשחזר את היכולת לייצר את הגן והחלבון האחראים על תאים חושי האור.
ה CEP290 הגן גדול יותר מהגן המסורתי הקשור לאדנו נגיף (AAV) טיפולים גנים וקטוריים, כולל אחד המאושר על ידי ה-FDA עבור סוג אחר של אובדן ראייה תורשתי, יכולים להתאים. חברת עריכת הגנום Editas Medicine החלה לבחון כיצד להתמודד עם CEP290 מוטציה בשנת 2014, תוך ביצוע מחקרים פרה-קליניים כדי לקבוע אם גישה לעריכת גנים כמו CRISPR-Cas9 עשויה להיות ריאלית למיקוד מוטציות גנים גדולות אלו. עבודה זו הובילה לניסוי BRILLIANCE, שהחל באמצע 2019.
ג'ייסון קומנדר, MD, PhD, מנהל השירות להפרעות רשתית תורשתיות ב- Mass Eye and Ear, בוחן את התרופה המבוססת על CRISPR לפני ביצוע ניתוח של הטיפול החדש בספטמבר 2020, ב- Mass Eye and Ear בבוסטון. קרדיט: Mass Eye and Ear
תוצאות ניסוי וכיוונים עתידיים
המטופל הראשון שקיבל טיפול CRISPR בתוך הגוף (in vivo) התקיים במכון קייסי איי באוניברסיטת אורגון לבריאות ומדע (OHSU), בהנהגתו של מארק פננסי, MD, PhD.
"ניסוי זה מראה שלעריכת גנים של CRISPR יש פוטנציאל מרגש לטיפול בניוון רשתית תורשתי", אמר פננסי. "אין דבר מתגמל יותר לרופא מאשר לשמוע מטופל מתאר כיצד הראייה שלו השתפרה לאחר טיפול. אחד ממשתתפי הניסוי שלנו שיתף כמה דוגמאות, כולל היכולת למצוא את הטלפון שלו לאחר שהציב אותו לא נכון ולדעת שמכונת הקפה שלהם עובדת על ידי ראיית האורות הקטנים שלה. בעוד שסוגים אלה של משימות עשויות להיראות טריוויאליות עבור אלה שראייה רגילה, לשיפורים כאלה יכולה להיות השפעה עצומה על איכות החיים של אלה עם ראייה ירודה."
החולה השני טופל ב- Mass Eye and Ear בספטמבר 2020, בעקבות עיכובים שנגרמו על ידי COVID 19 מגפה. משתתפים נוספים טופלו בשלושה אתרי ניסוי נוספים: Bascom Palmer Eye Institute, WK Kellogg Eye Center ו- Scheie Eye Institute בבית החולים לילדים של פילדלפיה (CHOP) ובבית החולים של אוניברסיטת פנסילבניה. שני מבוגרים קיבלו טיפול במינון נמוך, חמישה קיבלו מינון בינוני וחמישה נוספים קיבלו טיפול במינון גבוה. שני ילדים, שטופלו ב-CHOP בהנהגתו של תומס ס. אלמן, MD, קיבלו טיפול במינון בינוני.
החוקר הראשי של ניסוי BRILLIANCE, אריק פירס, MD, PhD, מנהל מכון הגנומיקה העינית ומעבדת ברמן-גונד לחקר ניוונות רשתית בבית הספר לרפואה של עיניים ואוזן מסה ובבית הספר לרפואה של הרווארד. קרדיט: Mass Eye and Ear
"המטופלים שלנו הם הילדים העיוורים המולדים הראשונים שטופלו בעריכת גנים, ששיפרה משמעותית את ראיית היום שלהם. תקוותנו היא שהמחקר יסלול את הדרך לטיפולים בילדים צעירים יותר עם תנאים דומים ושיפורים נוספים בראייה", אמר אלמן., איירין היינץ-ג'וון וג'ון להפורט פרופסור למחקר ברפואת עיניים בפן רפואה עם מכון העיניים Scheie ורופא עיניים לילדים ב-CHOP ששימש כחוקר ראשי באתר ומחבר שותף במחקר. "הניסוי הזה מייצג נקודת ציון בטיפול במחלות גנטיות, בעיוורון גנטי ספציפי, בכך שהוא מציע טיפול אלטרנטיבי חשוב, כאשר צורות מסורתיות של ריפוי גנטי, כגון הגדלת גנים, אינן אופציה".
המשתתפים היו במעקב כל שלושה חודשים במשך שנה, ולאחר מכן עקבו בתדירות נמוכה יותר במשך שנתיים נוספות. בביקורים, הם היו עוברים סדרה של בדיקות סרום וראייה כדי לבחון מדדי בטיחות ויעילות.
בנובמבר 2022, עדיטאס השהתה את ההרשמה לניסוי BRILLIANCE. פירס ועמיתיו בוחנים עבודה עם שותפים מסחריים אחרים לביצוע ניסויים נוספים, בשיתוף עם Editas. החוקרים מקווים שמחקרים עתידיים יוכלו לבחון מינון אידיאלי, האם השפעת הטיפול בולטת יותר בקבוצות גיל מסוימות כמו חולים צעירים יותר, ולכלול נקודות קצה מעודנות למדידת ההשפעות של שיפור תפקוד החרוט על פעילויות חיי היומיום.
למידע נוסף על מחקר זה, ראה ניסוי עריכת גנים חלוצי CRISPR: 79% מהמשתתפים רואים שיפור.
המחבר הבכיר המקביל של מחקר זה היה אריק א. פירס, MD, PhD (מסה עין ואוזן), ותומס ס. אלמן, MD (CHOP) ומארק E. Pennesi, MD, PhD (OHSU) היו מחברים מתכתבים. . מחברים שותפים נוספים כוללים את Kanishka T. Jayasundera, MD (Kellogg), Bright S. Ashimatey, OD, PhD (Editas), Keunpyo Kim, PhD (Editas), Alia Rashid, MD (Editas), Michael C. Jaskolka, PhD ( אדיטאס), רנה ל. מאיירס, דוקטורט (אדיטס), ביירון ל. לאם, MD (בסקום פאלמר), סטיבן ט. ביילי, MD (OHSU), ג'ייסון איי קומנדר, MD, דוקטורט (המוני עין ואוזן), אנדראס K. Lauer, MD (OHSU), Albert M. Maguire, MD (CHOP).
מחקר זה מומן על ידי Editas medicine. מחקר זה נתמך גם על ידי המכון הלאומי לבריאות P30 EY014104 מענק ליבה ל- Mass Eye and Ear, מענק ליבה P30 EY010572, הקרן לחדשנות של מלקולם M. Marquis MD Endowed Fund, ומענקים בלתי מוגבלים ממחקר למניעת עיוורון ל-Casey Eye Institute ומכון עין שיי. תמיכה נוספת ניתנה על ידי איירין היינץ גיוון וג'ון לה פורט, ו- Hope for Vision.
