שני מחקרים עדכניים של מדענים מאוניברסיטת קולומביה חושפים שגיאה משמעותית בחקר תאי גזע: תאי הגזע של המעי שזוהו לפני למעלה מ-15 שנה אינם תאי הגזע האמיתיים. כלים חדשים חשפו את תאי הגזע האמיתיים, הממוקמים אחרת ויכולים לעצב מחדש את תחום הרפואה הרנרטיבית על ידי מתן אפשרות טיפולים לתיקון איברים שונים.
אוניברסיטת קולומביההמחקר של המחקר חשף שגיאה ארוכת שנים בזיהוי תאי גזע במעיים, מציאת תאי גזע אמיתיים באתר אחר, שיכולה לחולל מהפכה ברפואה רגנרטיבית על ידי יישום הממצאים הללו על איברים אחרים.
שני מחקרים עצמאיים של מדענים מקולומביה מצביעים על כך שמחקר על תאי הגזע של המעי ב-15 השנים האחרונות פגום במקרה של זהות שגויה: מדענים חקרו את התא הלא נכון.
שני המחקרים פורסמו בכתב העת תָא. תאי הגזע של המעי הם חלק מתאי הגזע הקשים ביותר בגוף. הם פועלים ברציפות לאורך כל חיינו כדי לחדש את התאים קצרי החיים המצפים את המעיים שלנו. בערך כל ארבעה ימים, התאים האלה – המכסים משטח בערך בגודל של מגרש טניס – מוחלפים לחלוטין.
הבנת תאי הגזע המכורים לעבודה יכולה לעזור למדענים להפעיל תאי גזע פחות פרודוקטיביים באיברים אחרים כדי לתקן לבבות, ריאות, מוחות ועוד. תאי הגזע של המעי זוהו כביכול לפני יותר מ-15 שנה במחקר ציון דרך.
אבל באמצעות מעקב אחר שושלת וכלים חישוביים, צוותי קולומביה, בראשם טימותי וואנג וקלי יאן, גילו שתאים אלה הם צאצאים של תאי הגזע האמיתיים של המעי. תאי הגזע האמיתיים של המעי נמצאים במיקום אחר, מייצרים חלבונים שונים ומגיבים לאותות שונים.
"העבודה החדשה שנויה במחלוקת ומשנה פרדיגמה אבל יכולה להחיות את התחום (כל?) של רפואה רגנרטיבית", אומר טימותי וואנג, הפרופסור לרפואה של דורותי ל. ודניאל ה. זילברברג.
"אנחנו יודעים שאנחנו עושים הרבה גלים בשטח, אבל אם אנחנו מתכוונים להתקדם, אנחנו צריכים לזהות את תאי הגזע האמיתיים כדי שנוכל למקד את התאים האלה לטיפולים", אומר קלי יאן, הרברט אירווינג פרופסור עוזר לרפואה.
לאחרונה שוחחנו עם קלי יאן וטימותי וואנג על הממצאים וההשלכות.
מדוע המעי זקוק לתאי גזע?
KY: מה שרלוונטי לסיפור הזה הוא רקמה שנקראת אפיתל המעי. זוהי שכבה אחת של תאים שמצפתה את המעי והיא מורכבת מסוגים שונים של תאים המסייעים לעכל מזון, לספוג חומרים מזינים ולהילחם בחיידקים.
רוב התאים חיים רק כארבעה ימים לפני שהוחלפו, ולכן תאי גזע חייבים ליצור תחליפים.
מה שבאמת יוצא דופן ברירית המעי היא כמה היא גדולה. אם היינו פותחים את המעי שלך בפילה ומניחים אותו שטוח, זה היה מכסה את פני השטח של מגרש טניס.
תאי הגזע של המעי עשויים להיות תאי הגזע הקשים ביותר בגוף.
תאי הגזע של המעי זוהו כביכול ב-2007, והתגלית זוהתה כפריצת דרך במדעי תאי הגזע. מה גרם לך לחשוב שמדובר במקרה של טעות בזהות?
TW: במשך 17 השנים האחרונות, תחום תאי הגזע של המעי הניח כי Lgr5, חלבון על פני התא, הוא סמן ספציפי לתאי גזע מעיים. במילים אחרות, ההנחה היא שכל תאי Lgr5+ הם תאי גזע, ומאמינים שכל תאי הגזע הם Lgr5+. תאי Lgr5+ אלו היו ממוקמים בחלק התחתון של בלוטות, או קריפטות, בדופן המעי.
עם זאת, בעשור האחרון החלו להופיע בעיות בדגם זה. נראה כי מחיקת תאי Lgr5+ בעכברים, בגישה גנטית, לא הטרידה במיוחד את המעי, ותאי הגזע של Lgr5+ הופיעו שוב במהלך שבוע. בנוסף, המעי הצליח להתחדש לאחר פציעה חמורה, כגון נזק שנגרם מקרינה, למרות שהפציעה הרסה כמעט את כל תאי Lgr5+.
KY: מעצם הגדרתם, תאי גזע הם התאים שמחדשים רקמות, ולכן הממצאים הללו יצרו פרדוקס. מאמרים רבים בעלי פרופיל גבוה עוררו מנגנונים שונים כדי להסביר את הפרדוקס: חלקם טוענים שתאי מעיים בוגרים לחלוטין יכולים ללכת אחורה בזמן ההתפתחות ולהחזיר לעצמם מאפיינים של תאי גזע. אחרים טוענים שיש אוכלוסייה רדומה של תאי גזע שפועלת רק כאשר הרירית פגומה.
אף אחד לא באמת בדק את הרעיון שאולי תאי Lgr5+ הם באמת לא תאי גזע, וזה ההסבר הפשוט ביותר.
איך המעבדות שלך זיהו את תאי הגזע האמיתיים של המעי?
TW: המעבדה שלי שיתפה פעולה עם יו"ר המחלקה לביולוגיית מערכות של קולומביה לשעבר, אנדריאה קליפנו, שפיתחה אלגוריתמים חישוביים חדישים שיכולים לשחזר את היחסים בין תאים בתוך רקמה. השתמשנו בתא יחיד RNA רצף כדי לאפיין את כל התאים בקריפטות, האזור של המעי שבו ידוע כי תאי הגזע שוכנים, ולאחר מכן הזין את הנתונים האלה לתוך האלגוריתמים.
אלגוריתמים אלו חשפו את מקור ה"גזע" במעי לא במאגר התאי Lgr5+ אלא בסוג אחר של תאים גבוה יותר בקריפטות באזור המכונה האיסתמוס. לאחר חיסול תאי Lgr5+ עם קרינה או אבלציה גנטית, אישרנו שתאי האיסטמוס הללו הם תאי גזע של המעי ומסוגלים לחדש את רירית המעי. לא מצאנו שום עדות לכך שתאים בוגרים אחרים יכולים להחזיר את הזמן אחורה ולהפוך לתאי גזע.
KY: לא ניסינו לזהות את תאי הגזע כמו שניסינו להבין את התאים האחרים במעי המעורבים בהתחדשות של הרירית. איש לא הצליח להגדיר את תאי האב האחרים הללו במעי.
זיהינו אוכלוסייה של תאים שהתרבו ומסומנים על ידי חלבון בשם FGFBP1. כששאלנו כיצד תאים אלו קשורים לתאי Lgr5+, הניתוח החישובי שלנו אמר לנו שתאי FGFBP1 אלו יוצרים את כל תאי המעי, כולל Lgr5+, ההפך מהמודל המקובל.
הסטודנטית שלי לתואר שני, קלאודיה קפדווילה, הכינה אז עכבר שיאפשר לנו לקבוע אילו תאים – Lgr5+ או FGFBP1+ – הם תאי הגזע האמיתיים. בעכבר זה, בכל פעם שהגן FGFBP1 מופעל בתא, התא היה מבטא שני חלבונים פלואורסצנטיים שונים, אדום וכחול. האדום היה נדלק מיד ונכבה מיד, ואילו הכחול נדלק מעט מאוחר יותר והתעכב במשך ימים.
זה אפשר לנו לעקוב אחר התאים לאורך זמן, וזה הראה בבירור שתאי FGFBP1 יוצרים את תאי Lgr5+, ההפך ממה שאנשים מאמינים כיום. הטכניקה הזו, שנקראת מיפוי גורלות פתורה בזמן, הייתה בשימוש רק כמה פעמים בעבר, ולגרום לה לעבוד היה הישג די מדהים, חשבתי.
איך זה ישפיע על תחום תאי הגזע ועל החיפוש אחר טיפולים בתאי גזע?
TW: מקרה זה של טעות בזהות עשוי להסביר מדוע רפואה רגנרטיבית לא עמדה בהבטחתה. הסתכלנו על התאים הלא נכונים.
מחקרים קודמים יצטרכו להתפרש מחדש לאור הזהות החדשה של תאי הגזע, אך בסופו של דבר זה עשוי להוביל לטיפולים שיסייעו למעי להתחדש באנשים עם מחלות מעיים ולהשתלה אפשרית של תאי גזע בעתיד.
KY: בסופו של דבר, אנו מקווים לזהות מסלול אוניברסלי שעומד בבסיס האופן שבו תאי גזע פועלים, כך שנוכל ליישם את העקרונות שאנו לומדים על המעי על רקמות אחרות כמו עור, שיער, מוח, לב, ריאות, כליות, כבד וכו'.
נהוג לחשוב שחלק מהסרטנים נובעים מתאי גזע שהשתבשו. לכן, בהבנת הזהות של תא הגזע, אולי נוכל לפתח גם תרופות טיפוליות חדשות שיכולות למנוע התפתחות של סרטן.
לכן זה כל כך קריטי להבין איזה תא עומד בבסיס כל זה.
אנדריאה קליפאנו היא מייסדת, בעלת מניות ויועצת של DarwinHealth Inc., חברה שהעניקה רישיון מאוניברסיטת קולומביה לכמה מהאלגוריתמים המשמשים בכתב היד הזה. אוניברסיטת קולומביה היא גם בעלת הון ב-DarwinHealth Inc. פטנט אמריקאי מספר 10,790,040 הוענק הקשור לעבודה זו, שהוקצה לאוניברסיטת קולומביה עם אנדריאה קליפנו כממציאה.
המחקר מומן על ידי ה המכונים הלאומיים לבריאות וקרן Burroughs Wellcome.
