באמצעות בינה מלאכותית, חוקרי MIT גילו תרכובות שהורגות ביעילות את MRSA, חיידק קטלני, בעודן בטוחות לתאי אנוש. עבודתם, שהופכת את תהליך הניבוי של ה-AI לשקוף, מסמנת צעד משמעותי במאבק נגד חיידקים עמידים לאנטיביוטיקה.
תרכובות אלו יכולות להרוג עמידים למתיצילין Staphylococcus aureus (MRSA), חיידק הגורם לזיהומים קטלניים.
שימוש בסוג של בינה מלאכותית המכונה למידה עמוקה, MIT חוקרים גילו סוג של תרכובות שיכולות להרוג חיידק עמיד לתרופות שגורם ליותר מ-10,000 מקרי מוות בארצות הברית מדי שנה.
במחקר שפורסם לאחרונה ב טֶבַעהחוקרים הראו שתרכובות אלו יכולות להרוג עמידים למתיצילין Staphylococcus aureus (MRSA) גדל בצלחת מעבדה ובשני דגמי עכברים של זיהום ב-MRSA. התרכובות מראות גם רעילות נמוכה מאוד כנגד תאים אנושיים, מה שהופך אותם למועמדים לתרופה טובה במיוחד.
הבנת הכוח האנליטי של AI
חידוש מרכזי במחקר החדש הוא שהחוקרים הצליחו גם להבין באילו סוגי מידע השתמש מודל הלמידה העמוקה כדי לחזות את עוצמת האנטיביוטיקה שלו. ידע זה יכול לעזור לחוקרים לתכנן תרופות נוספות שעשויות לעבוד אפילו טוב יותר מאלה שזוהו על ידי המודל.
"התובנה כאן הייתה שאנחנו יכולים לראות מה נלמד על ידי המודלים כדי ליצור את התחזיות שלהם שמולקולות מסוימות יביאו לאנטיביוטיקה טובה. העבודה שלנו מספקת מסגרת יעילה בזמן, חסכונית במשאבים ובעלת תובנה מכניסטית, מנקודת מבט של מבנה כימי, בדרכים שלא היו לנו עד היום", אומר ג'יימס קולינס, פרופסור טרמיר להנדסה רפואית ומדעים. במכון להנדסה ומדע רפואי של MIT (IMES) ובמחלקה להנדסה ביולוגית.
פליקס וונג, פוסט-דוקטורט ב-IMES וב-Broad Institute של MIT והרווארד, ואריקה ג'נג, סטודנטית לתואר שני לשעבר בבית הספר לרפואה בהרווארד שקיבלה ייעוץ של קולינס, הם הכותבים הראשיים של המחקר, שהוא חלק מפרויקט אנטיביוטיקה-AI ב-MIT. המשימה של הפרויקט הזה, בהובלת קולינס, היא לגלות סוגים חדשים של אנטיביוטיקה נגד שבעה סוגים של חיידקים קטלניים, במשך שבע שנים.
התמודדות עם MRSA עם AI
MRSA, אשר מדביק יותר מ-80,000 אנשים בארצות הברית מדי שנה, גורם לעיתים קרובות לזיהומי עור או דלקת ריאות. מקרים חמורים יכולים להוביל לאלח דם, זיהום שעלול להיות קטלני בזרם הדם.
במהלך השנים האחרונות, קולינס ועמיתיו במרפאת Abdul Latif Jameel של MIT ללימוד מכונה בבריאות (Jameel Clinic) החלו להשתמש בלמידה עמוקה כדי לנסות למצוא אנטיביוטיקה חדשה. עבודתם הניבה תרופות פוטנציאליות נגד Acinetobacter baumanniiחיידק שנמצא לעתים קרובות בבתי חולים, וחיידקים רבים אחרים עמידים לתרופות.
פענוח הקופסה השחורה של AI
תרכובות אלו זוהו באמצעות מודלים של למידה עמוקה שיכולים ללמוד לזהות מבנים כימיים הקשורים לפעילות אנטי-מיקרוביאלית. המודלים הללו מסננים בין מיליוני תרכובות אחרות, ומייצרים תחזיות של אילו מהן עשויות להיות פעילות אנטי-מיקרוביאלית חזקה.
סוגים אלה של חיפושים הוכחו כפוריים, אך מגבלה אחת לגישה זו היא שהמודלים הם "קופסאות שחורות", כלומר אין דרך לדעת על אילו תכונות המודל ביסס את התחזיות שלו. אם מדענים ידעו כיצד המודלים עושים את התחזיות שלהם, היה להם קל יותר לזהות או לעצב אנטיביוטיקה נוספת.
"מה שהתכוונו לעשות במחקר הזה היה לפתוח את הקופסה השחורה", אומר וונג. "המודלים האלה מורכבים ממספר גדול מאוד של חישובים המחקים קשרים עצביים, ואף אחד לא באמת יודע מה קורה מתחת למכסה המנוע."
שיפור דיוק הניבוי של AI
ראשית, החוקרים הכשירו מודל למידה עמוקה באמצעות מערכי נתונים מורחבים באופן משמעותי. הם יצרו את נתוני ההכשרה על ידי בדיקת כ-39,000 תרכובות לפעילות אנטיביוטית נגד MRSA, ולאחר מכן הזינו את הנתונים הללו, בתוספת מידע על המבנים הכימיים של התרכובות, לתוך המודל.
"אתה יכול לייצג בעצם כל מולקולה כמבנה כימי, וגם אתה אומר למודל אם המבנה הכימי הזה הוא אנטיבקטריאלי או לא", אומר וונג. "המודל מאומן על הרבה דוגמאות כאלה. אם אתה נותן לו כל מולקולה חדשה, סידור חדש של אטומים וקשרים, זה יכול להגיד לך סבירות שהתרכובת הזו צפויה להיות אנטיבקטריאלית."
כדי להבין כיצד המודל מבצע את התחזיות שלו, החוקרים התאימו אלגוריתם המכונה חיפוש עצי מונטה קרלו, אשר שימש כדי לעזור להפוך מודלים של למידה עמוקה אחרים, כגון AlphaGo, לניתנים להסבר. אלגוריתם חיפוש זה מאפשר למודל ליצור לא רק אומדן של הפעילות האנטי-מיקרוביאלית של כל מולקולה, אלא גם חיזוי עבור אילו תתי-מבנים של המולקולה כנראה אחראים לפעילות זו.
תהליך גילוי סמים מונע בינה מלאכותית
כדי לצמצם עוד יותר את מאגר התרופות המועמדות, החוקרים אימנו שלושה מודלים נוספים של למידה עמוקה כדי לחזות האם התרכובות רעילות לשלושה סוגים שונים של תאים אנושיים. על ידי שילוב המידע הזה עם התחזיות של פעילות אנטי-מיקרוביאלית, גילו החוקרים תרכובות שיכולות להרוג חיידקים תוך השפעות שליליות מינימליות על גוף האדם.
באמצעות אוסף המודלים הזה, החוקרים בדקו כ-12 מיליון תרכובות, שכולן זמינות מסחרית. מתוך אוסף זה, המודלים זיהו תרכובות מחמש מחלקות שונות, המבוססות על תתי מבנים כימיים בתוך המולקולות, שנחזו להיות פעילות נגד MRSA.
תוצאות מבטיחות וכיוונים עתידיים
החוקרים רכשו כ-280 תרכובות ובדקו אותן נגד MRSA שגדל בצלחת מעבדה, מה שאפשר להם לזהות שניים מאותה כיתה שנראו מועמדים לאנטיביוטיקה מבטיחים מאוד. בבדיקות בשני מודלים של עכברים, אחד של זיהום בעור MRSA ואחד של זיהום מערכתי MRSA, כל אחת מהתרכובות הללו הפחיתה את אוכלוסיית ה-MRSA בפקטור של 10.
ניסויים גילו כי נראה שהתרכובות הורגות חיידקים על ידי שיבוש יכולתם לשמור על שיפוע אלקטרוכימי על פני קרומי התא שלהם. שיפוע זה נחוץ לתפקודים רבים של תאים קריטיים, כולל היכולת לייצר ATP (מולקולות שתאים משתמשים בהן כדי לאגור אנרגיה). נראה כי מועמד אנטיביוטי שגילתה המעבדה של קולינס בשנת 2020, הליצין, פועל במנגנון דומה אך הוא ספציפי לחיידקים גראם שליליים (חיידקים בעלי דפנות תאים דקות). MRSA הוא חיידק גראם חיובי, בעל דפנות תאים עבות יותר.
"יש לנו ראיות די חזקות לכך שהמעמד המבני החדש הזה פעיל נגד פתוגנים גראם חיוביים על ידי פיזור סלקטיבי של כוח המניע של הפרוטונים בחיידקים", אומר וונג. "המולקולות תוקפות ממברנות תאי חיידקים באופן סלקטיבי, באופן שאינו גורם נזק מהותי בקרומי התא האנושיים. גישת הלמידה העמוקה המוגברת שלנו אפשרה לנו לחזות את הסוג המבני החדש הזה של אנטיביוטיקה ואיפשרה את הממצא שהיא אינה רעילה כנגד תאים אנושיים".
החוקרים שיתפו את הממצאים שלהם עם Phare Bio, עמותה שהוקמה על ידי קולינס ואחרים כחלק מפרויקט אנטיביוטיקה-AI. העמותה מתכננת כעת לבצע ניתוח מפורט יותר של התכונות הכימיות והשימוש הקליני הפוטנציאלי של תרכובות אלו. בינתיים, המעבדה של קולינס עובדת על עיצוב מועמדים נוספים לתרופות בהתבסס על ממצאי המחקר החדש, כמו גם שימוש במודלים כדי לחפש תרכובות שיכולות להרוג סוגים אחרים של חיידקים.
"אנחנו כבר ממנפים גישות דומות המבוססות על תשתיות כימיות לעיצוב תרכובות דה נובו, וכמובן, אנחנו יכולים בקלות לאמץ גישה זו מהקופסה כדי לגלות סוגים חדשים של אנטיביוטיקה נגד פתוגנים שונים", אומר וונג.
בנוסף ל-MIT, הרווארד ומכון Broad, המוסדות התורמים של המאמר הם Integrated Biosciences, Inc., מכון Wyss להנדסה בהשראה ביולוגית ומכון לייבניץ לחקר פולימרים בדרזדן, גרמניה. המחקר מומן על ידי קרן ג'יימס ס. מקדונל, המכון הלאומי של ארה"ב לאלרגיה ומחלות זיהומיות, הקרן הלאומית למדע בשוויץ, תוכנית מלגות באנטינג, קרן פולקסווגן, הסוכנות להפחתת איומי ההגנה, ארה"ב המכונים הלאומיים לבריאות, ומכון רחב. פרויקט אנטיביוטיקה-AI ממומן על ידי פרויקט Audacious, מעבדת שפעת, קרן ענבי הים, קרן Wyss ותורם אנונימי.
