פריצת דרך במדעי המוח חושפת כיצד אנו לומדים וזוכרים

פעילות המתרחשת בתוך הדנדריטים המסתעפים מגופי תאי נוירון היא המפתח ליצירת זיכרון.

פחות מעשרים דקות לאחר סיום המאמר הזה, המוח שלך יתחיל לאגור את המידע שזה עתה קראת בפרץ מתואם של פעילות נוירונית. ביסוד תהליך זה עומדת תופעה המכונה תרגום דנדריטי, הכוללת עלייה בייצור חלבון מקומי בתוך הדנדריטים, הענפים הקוצניים המקרינים מגוף תאי הנוירון ומקבלים אותות מנוירונים אחרים בסינפסות. זהו מפתח תהליך לזיכרון – וחוסר התפקוד שלו קשור להפרעות אינטלקטואליות.

פריצת דרך בהבנת הזיכרון

זה הופך את פעולתו הפנימית של תרגום דנדריטי ל"גביע קדוש להבנת היווצרות זיכרון", אומר רוברט ב' דארנל של רוקפלר, שצוותו פרסם זה עתה מחקר ב- מדעי המוח בטבע מתאר פלטפורמה חדשה המסוגלת לזהות את מנגנוני הרגולציה הספציפיים המניעים את התרגום הדנדריטי. הצוות מינף שיטה, שזכתה לכינוי TurboID, כדי לגלות חבילה שלמה של גורמים לא ידועים בעבר ביצירת זיכרון, וחשפה כעת מנגנונים שעומדים בבסיס האופן שבו סינתזת חלבון בדנדריטים תורמת ללמידה ולזיכרון. לממצאים עשויות להיות השלכות גם על מוגבלות אינטלקטואלית, כגון תסמונת ה-X השביר.

"מגבלות טכנולוגיות מנעו מזמן מלאי מקיף של הפעילות ב- סינפסה מעורב ביצירת זיכרון", אומר הסופר הראשי עזגי הסיסולימן, שערך את המחקר כפוסט דוקטורט במעבדתו של דרנל. כעת היא עוזרת פרופסור במכון הרברט ורטהיים UF Scripps לחדשנות ביו-רפואית וטכנולוגיה. "הטכניקות החדשות שלנו יכולות להשיג זאת ברזולוציה גבוהה במיוחד כדי להסתכל על נוירונים במבחנה שמחקים מקרוב את מה שאנו רואים במוח."

"עבודתו של האסיסולימן מגדירה מסלול ביוכימי חדש לגמרי שמתאים, משלים ומרחיב באופן ניכר את מה שכבר ידענו על זיכרון ולמידה", מוסיפה דרנל, הפרופסור של רוברט והרייט היילברון.

דרך ייחודית לחילוף חומרים של RNA

יצירת הזיכרון מתרכזת סביב ההיפוקמפוס, אזור מוחי כה מרכזי בלמידה, שכאשר מנתחים הוציאו אותו מאנשים עם אפילפסיה בשנות ה-40, החולים זכרו את ילדותם אך איבדו את היכולת ליצור זיכרונות חדשים. מאז התברר שזיכרונות נוצרים, בין השאר, בגלל סינתזת חלבון חדשה שנעשתה באופן מקומי בדנדריטים של ההיפוקמפוס.

דרנל, רופא-מדען, ראה את החשיבות של תרגום דנדריטי ממקור ראשון תוך כדי עבודה עם חולים שמערכת החיסון שלהם תקפה את ההיפוקמפוס. "הייתי מדבר עם מטופל במשך 30 דקות, יוצא מהחדר, נכנס בחזרה, וזה היה כאילו הם לא ראו אותי מעולם", הוא אומר. "אז התחלתי להתמקד מדוע לנוירונים של ההיפוקמפוס יש מערכת משלהם לוויסות RNA מטבוליזם – מערכת שאף תא אחר בגוף לא משתמש בה."

המערכת הזו, מסתבר, נמצאת בלב האופן שבו המוח שלנו יוצר זיכרונות ולומד מידע חדש, והפכה למוקד עבור מעבדת דארנל, שהגיעה לשיאה בפיתוח CLIP של הצוות שלו ב-2003, שיטה שאפשרה לחוקרים לחקור את החלבונים נקשרים ומשפיעים על RNA. אבל נותרו מגבלות. "פרטים רבים על האופן שבו נוירונים מגיבים לגירויים בדנדריטים עדיין היו חסרים", אומר Hacisuleyman. "היינו זקוקים למידע הזה, כי זה ממלא תפקיד בקביעת אופן פעולת הנוירונים – ואיפה דברים משתבשים לעתים קרובות במחלות נוירולוגיות."

גילוי המיקרופפטידים

כדי לקבל מושג טוב יותר על התפקיד ששינויים בדנדריטים ממלאים בלמידה, Hacisuleyman הרחיב את פלטפורמת TurboID לעבודה בשילוב עם רצף RNA, CLIP, תרגום וניתוח חלבון. הפלטפורמה אפשרה לצוות לעקוב אחר פעילות בדנדריטים לפני, במהלך וכמה דקות לאחר הפעלת הנוירון, וללכוד את הרגעים הקריטיים לסינתזת חלבון בתא, וחשוב מכך, השלב שנחשב למפתח ליצירת זיכרון.

ניתוח של רגעים מכריעים אלה חשף מהפך מיקרוסקופי בדנדריט. עם ההפעלה, הריבוזומים המקומיים קופצים אל ה-mRNA, פעולה שיש לה את כל הסימנים הביוכימיים של יצירת זיכרון, ואשר מודלים חזויים יגרמו לדנדריט לייצר לא רק חלבונים חדשים, אלא 1,000 חלבונים קטנים הידועים כמיקרופפטידים, עם תפקוד לא ידוע עדיין. . הצוות גם זיהה חלבון קושר ל-RNA שעוזר לאטום את הקשר בין הריבוזומים הללו ל-mRNA, והוכיח שאם החלבון הזה מושבת, המיקרופפטידים המוצעים והחלבונים המשויכים להם במורד הזרם לא ייווצרו.

"מעולם לא ידענו שהמיקרופפטידים האלה אפילו קיימים", אומר דרנל. "זה פותח תחום מחקר חדש, שבו אנחנו יכולים לשאול מה הפפטידים האלה עשויים לעשות ואיך הם יכולים לשחק ביצירת זיכרון. זו תגלית כל כך עצומה שיש עשרות אם לא מאות דרכים להמשיך את זה".

כיוונים והשלכות עתידיות

בין התצפיות הרבות שהחוקרים יפרקו במחקרים עתידיים, אחת בלטה: הצוות ציין שחלבון מסוים בלט בקשירה הפורה שלו של mRNA בדנדריט. החלבון, הנקרא FMRP, הוא המפתח להתפתחות ולתפקוד המוח, ומוטציות גנטיות המשפיעות לרעה על FMRP תורמות לתסמונת ה-X השביר, אחת הסיבות הגנטיות השכיחות ביותר למוגבלות אינטלקטואלית. "הממצאים שלנו מתאימים היטב לביולוגיה המולקולרית של FMRP, וגם פותחים את הדלת לתובנות עתידיות לגבי מה משתבש ב-X שביר", אומר דרנל.

מעבר לממצאים המיידיים של המאמר, Dendritic-TurboID יכול גם לאפשר לחוקרים לבחון ויסות RNA וסינתזת חלבון באזורי מוח אחרים וליישם את הממצאים על מחלות שונות. "עכשיו אנחנו יכולים להתחיל להסתכל על אתרים רבים אחרים עם מסרק עדין שיניים", אומר Hacisuleyman.

"כשאתה מפתח טכניקה חדשה כמו Hacisuleyman, אתה נכנס לחדר שאף אחד לא היה בו מעולם", מוסיף דרנל. "האור נדלק, והממצאים פשוט עוצרים את הנשימה."