פענוח המוח של העכבר: אטלס המוח האפיגנומי המוביל של מכון סאלק

חוקרים ב-Salk מקטלגים את כל השינויים הכימיים במבנה הגנטי שמתזמרים את התנהגות התא במוח העכבר, ומייצרים את האטלס המפורט ביותר אי פעם של המגוון והקשרים של נוירונים במוח העכבר.

חוקרי מכון סאלק, כחלק מיוזמה עולמית לחולל מהפכה בהבנת המוח של מדענים, ניתחו יותר מ-2 מיליון תאי מוח מעכברים כדי להרכיב את האטלס השלם ביותר אי פעם של מוח העכבר. עבודתם, שפורסמה ב-13 בדצמבר 2023, בגיליון מיוחד של טֶבַעלא רק מפרט את אלפי סוגי התאים הקיימים במוח אלא גם כיצד תאים אלה מתחברים ואת הגנים והתכניות הרגולטוריות הפעילות בכל תא.

תפקיד יוזמת המוח

המאמצים תואמו על ידי ה המכונים הלאומיים לבריאותשל חקר המוח באמצעות קידום יוזמת Neurotechnologies® חדשניתאו BRAIN Initiative®, שבסופו של דבר שואפת לייצר תמונה חדשה ודינאמית של מוחות יונקים.

התקדמות בניתוח תאי מוח

"עם העבודה הזו, לא רק השגנו מידע רב על התאים המרכיבים את מוח העכבר, אלא גם כיצד גנים מוסדרים בתוך אותם תאים וכיצד זה מניע את תפקוד התאים", אומר פרופסור סאלק, יו"ר המועצה הבינלאומית ב- גנטיקה, וחוקר המכון הרפואי הווארד יוז, ג'וזף אקר, שתרם לארבעה מהעיתונים החדשים. "כשאתה לוקח את אטלס התאים מבוסס האפיגנום הזה ומתחיל להסתכל על וריאנטים גנטיים שידועים כגורמים למחלות אנושיות, אתה מקבל תובנה חדשה לגבי סוגי התאים שעשויים להיות הפגיעים ביותר במחלה."

יוזמת NIH BRAIN הושקה ב-2014 והעניקה מימון של יותר מ-3 מיליארד דולר לחוקרים לפיתוח טכנולוגיות טרנספורמטיביות וליישם אותן במדעי המוח.

בשנת 2021, חוקרים שנתמכו על ידי יוזמת BRAIN – כולל צוותים ב-Salk – חשפו את הטיוטה הראשונה של אטלס מוח העכבר, שהיווה כלים חדשים לאפיון נוירונים ויישם את הכלים הללו על חלקים קטנים של מוח העכבר. מוקדם יותר השנה, הרבה מאותן טכניקות שימשו להרכבת אטלס ראשוני של המוח האנושי. בעבודה האחרונה, החוקרים הרחיבו את מספר התאים שנחקרו ואילו אזורים במוח העכבר נכללו, וכן השתמשו בטכנולוגיות חד-תאיות חדשות שהופיעו רק בשנים האחרונות.

ניתוח מוח שלם ונגישות לציבור

"זהו המוח כולו, מה שלא נעשה בעבר", אומר פרופסור אדוארד קאלוויי, מחבר בכיר בשניים מהעיתונים החדשים. "ישנם רעיונות ועקרונות שמקורם בהסתכלות על כל המוח שאינך מכיר מהסתכלות על חלק אחד בכל פעם."

כדי לסייע לחוקרים אחרים החוקרים את מוח העכבר, הנתונים החדשים זמינים לציבור באמצעות פלטפורמה מקוונת, אשר ניתן לא רק לחפש באמצעות מסד נתונים אלא גם לבצע שאילתות באמצעות כלי הבינה המלאכותית ChatGPT.

"יש קהילה גדולה להפליא של אנשים שמשתמשים בעכברים בתור מודל אורגניזמים וזה נותן להם כלי חדש ועוצמתי להפליא לשימוש במחקר שלהם הכולל את מוח העכבר", מוסיפה מרגריטה ברנס, פרופסור למחקר של סאלק שהייתה מעורבת בכל ארבעת החדשים החדשים. ניירות.

בגיליון המיוחד של Nature יש 10 מאמרים בסך הכל של NIH BRAIN Initiative, כולל ארבעה מאמרים שנכתבו על ידי חוקרי Salk שמתארים את תאי מוח העכבר ואת הקשרים ביניהם. כמה דגשים מארבעת המאמרים הללו כוללים:

אטלס מתילציה של DNA חד תאי

כדי לקבוע את כל סוגי התאים במוח העכבר, חוקרי סאלק השתמשו בטכניקות חדשניות המנתחות תא מוח בודד בכל פעם. שיטות אלה של תא בודד חקרו את המבנה התלת מימדי של DNA בתוך תאים ודפוס של קבוצות כימיות מתיל המחוברות ל-DNA – שתי דרכים שונות שבהן גנים נשלטים על ידי תאים. בשנת 2019, קבוצת המעבדה של אקר הייתה חלוצה לגישות לבצע בו-זמנית את שתי המדידות הללו, מה שמאפשר לחוקרים לגלות לא רק אילו תוכניות גנטיות מופעלות בסוגי תאים שונים, אלא גם כיצד תוכניות אלו מופעלות וכיבוי.

הצוות מצא דוגמאות לגנים שהופעלו בסוגי תאים שונים אך בדרכים שונות – כמו היכולת להדליק או לכבות אור באמצעות שני מתגים שונים. הבנת המעגלים המולקולריים החופפים הללו מקלה על החוקרים לפתח דרכים חדשות להתערבות במחלות מוח.

"אם אתה יכול להבין את כל האלמנטים הרגולטוריים החשובים בסוגי תאים אלה, אתה יכול גם להתחיל להבין את מסלולי ההתפתחות של התאים, מה שהופך קריטי להבנת הפרעות נוירו-התפתחותיות כמו אוטיזם וסכיזופרניה", אומר Hanqing Liu, חוקר פוסט-דוקטורט. במעבדה של אקר והמחבר הראשון של מאמר זה.

החוקרים גם גילו תגליות חדשות לגבי אילו אזורים במוח מכילים אילו סוגי תאים. וכאשר קיטלגו את סוגי התאים הללו, הם מצאו בנוסף שלגזע המוח ולמוח האמצעי יש הרבה יותר סוגי תאים מאשר קליפת המוח הגדולה בהרבה – דבר המצביע על כך שחלקים קטנים יותר אלה של המוח התפתחו כדי לשרת יותר פונקציות.

מחברים אחרים של מאמר זה כוללים את Qiurui Zeng, Jingtian Zhou, Anna Bartlett, Bang-An Wang, Peter Berube, Wei Tian, ​​Mia Kenworthy, Jordan Altshul, Joseph Nery, Huaming Chen, Rosa Castanon, Jacinta Lucero, Julia Osteen, Antonio Pinto- דוארטה, ג'ספר לי, ג'ון רינק, סילביה צ'ו, נורה אמרסון, מייקל נון, קרולין אוקונור וג'סי דיקסון מסאלק; יאנג אריק לי, סונגפנג זו ובינג רן מאוניברסיטת סן דייגו; Zhanghao Wu ו-Ion Stoica מאוניברסיטת ברקלי; Zizhen Yao, Kimberly Smith, Bosiljka Tasic והונגקוי זנג ממכון אלן; וצ'ונגיואן לואו מאוניברסיטת לוס אנג'לס.

מפות כרומטין חד-תאיים

דרך נוספת לקבוע בעקיפין את מבנה ה-DNA, ואילו חלקים של חומר גנטי נמצאים בשימוש פעיל על ידי תאים, היא לבדוק איזה DNA נגיש פיזית למולקולות אחרות שיכולות להיקשר אליו. באמצעות גישה זו, הנקראת נגישות לכרומטין, חוקרים בראשות בינג רן מאוניברסיטת סן דייגו – כולל Ecker של Salk ובהרנס – מיפו את מבנה ה-DNA ב-2.3 מיליון תאי מוח בודדים מ-117 עכברים.

לאחר מכן, הקבוצה השתמשה בבינה מלאכותית כדי לחזות, בהתבסס על אותם דפוסים של נגישות לכרומטין, אילו חלקים מה-DNA פעלו כמווסתים כלליים של מצבי התאים. רבים מהאלמנטים הרגולטוריים שהם זיהו היו בקטעי DNA שכבר היו מעורבים במחלות מוח אנושיות; הידע החדש של בדיוק אילו סוגי תאים משתמשים באילו אלמנטים רגולטוריים יכול לעזור לקבוע אילו תאים מעורבים באילו מחלות.

מחברים אחרים של מאמר זה כוללים את המחברים הראשונים Songpeng Zu, Yang Eric Li, ו-Kangli Wang מאוניברסיטת סן דייגו; איתן ארמנד, סיינת ממד, מריה לואיסה אמרל, יועלאי וואנג, אנדרה צ'ו, יאנג שי, מייקל מילר, ג'י שו, ג'אונינג וואנג, קאי ג'אנג, בוג'ינג ג'יה, שיאומנג האו, לין לין, קיאן יאנג, סיאון לי, בין לי, סמנתה קואן, זיהאן וואנג, ג'ינגבו שאנג, אלן וואנג וסבסטיאן פריסל מאוניברסיטת סן דייגו, Hanqing Liu, Jingtian Zhou, Antonio Pinto-Duarte, Jacinta Lucero, Julia Osteen ומייקל Nunn מ-Salk; וקימברלי סמית', Bosiljka Tasic, Zizhen Yao והונגקוי זנג ממכון אלן.

תחזיות נוירון וקשרים

במאמר אחר, שנכתב על ידי Behrens, Callaway ו-Ecker, החוקרים מיפו קשרים בין נוירונים בכל מוח העכבר. לאחר מכן, הם ניתחו כיצד מפות אלה בהשוואה לדפוסים של מתילציה בתוך התאים. זה מאפשר להם לגלות אילו גנים אחראים להנחות נוירונים לאיזה אזורים במוח.

"גילינו כללים מסוימים המכתיבים לאן תא מקרין על סמך דפוסי המתילציה של ה-DNA שלו", אומר ג'ינגטיאן ז'ואו, חוקר פוסט-דוקטורט במעבדתו של אקר ומחבר ראשון במאמר.

הקשרים בין נוירונים הם קריטיים לתפקודם ומערכת חוקים חדשה זו עשויה לסייע לחוקרים לחקור מה משתבש במחלות.

השוואה בין קורטקסים מוטוריים של עכבר, קוף ואדם

הקורטקס המוטורי הוא החלק במוח היונק המעורב בתכנון ובביצוע של תנועות גוף רצוניות. חוקרים בראשות Behrens, Ecker ו-Ren חקרו את דפוסי המתילציה ומבנה ה-DNA ביותר מ-200,000 תאים מהקורטקסים המוטוריים של בני אדם, עכברים ופרימטים לא אנושיים כדי להבין טוב יותר כיצד השתנו תאי קליפת המוח המוטוריים לאורך האבולוציה האנושית.

הם הצליחו לזהות מתאמים בין האופן שבו חלבונים רגולטוריים מסוימים התפתחו ואיך, בתורו, התפתחו דפוסי הביטוי של גנים. הם גם גילו שכמעט 80 אחוז מהיסודות הרגולטוריים הייחודיים לבני אדם הם אלמנטים הניתנים להפיכה – חלקים קטנים וניידים של DNA שיכולים בקלות לשנות מיקום בתוך הגנום.

סיכום

"אני חושב שבאופן כללי כל החבילה הזו משמשת תוכנית למחקרים עתידיים של אנשים אחרים", אומר קאלוויי, גם יו"ר וינסנט ג'יי קואטס לנוירוביולוגיה מולקולרית בסאלק. "מישהו החוקר סוג תא מסוים יכול כעת להסתכל על הנתונים שלנו ולראות את כל הדרכים שבהן התאים הללו מתחברים ואת כל הדרכים שהם מוסדרים. זה משאב שמאפשר לאנשים לשאול את השאלות שלהם".

מחברים אחרים של מאמר זה כוללים את המחבר הראשון Zhuzhu Zhang מסאלק; מאי וו, האנגצ'ינג ליו, יאן פאנג, אנה ברטלט, וובין דינג, אנג'לין ריבקין, וויל לאגוס, אלורה וויליאמס, צ'נג-טה לי, פאולה אסאקורה מיאזאקי, אנדרו אולדריג', צ'יורוי זנג, ג'יי.ל. אנג'לו סלידה, נעמי קלאפי, מישל ליאם, קונור פיצפטריק, לארה בוגמן, ג'ורדן אלטשול, מיה קנוורטי, סינתיה ואלאדון, ג'וזף נרי, רוזה קסטנון, נילשי פאטנה, מין וו, מוחמד ראשיד, מתיו ג'ייקובס, טוני איטו, ג'וליה אוסטין, נורה אמרסון, ג'ספר לי, סילביה צ'ו, ג'ון רינק, Hsiang-Hsuan Huang, António Pinto-Duarte, Bertha Dominguez, Jared Smith, Carolyn O'Connor, ו-Kuo-Fen Lee of Salk; Zhihao Peng מאוניברסיטת Nanchang בסין; Zizhen Yao, Kimberly Smith, Bosiljka Tasic והונגקוי זנג ממכון אלן; שנגבו צ'ן מאוניברסיטת הנאן בסין; ערן מוקמל מאוניברסיטת סן דייגו; ושין ג'ין מאוניברסיטת מזרח סין רגילה בסין ו אוניברסיטת ניו יורק שנחאי.

מחברים אחרים של מאמר זה כוללים את המחברים הראשונים נתן זמקה ואיתן ארמנד מאוניברסיטת סן דייגו; Wenliang Wang, Jingtian Zhou, Hanqing Liu, Wei Tian, ​​Joseph Nery, Rosa Castanon, Anna Bartlett, Julia Osteen, Jonathan Rink, ו-Edward Callaway of Salk; Seoyeon Lee, Yang Eric Li, Lei Chang, Keyi Dong, Hannah Indralingam, Yang Xie, ומייקל מילר מאוניברסיטת סן דייגו; Daofeng Li, Xiaoyu Zhuo, Vincent Xu ו- Ting Wang מאוניברסיטת וושינגטון במיזורי; פננה קרינן מ אוניברסיטת פרינסטון ובית הספר לרפואה של הרווארד; Qiangge Zhang ו-Guoping Feng ממכון Broad and MIT; סטיבן מקארול מבית הספר לרפואה בהרווארד ומכון ברוד; ונאז טאסקין, ג'ונתן טינג ואד ליין ממכון אלן ו אוניברסיטת וושינגטון בסיאטל.

העבודה נתמכה על ידי יוזמת המכון הלאומי לבריאות BRAIN (U19MH11483, U19MH114831-04s1, 5U01MH121282, UM1HG011585, U19MH114830).