מעונג לדייק: הדינמיקה הכפולה של דופמין במחלת פרקינסון

השפעתו של דופמין משתרעת על ויסות אורכי תנועה, ומציעה מטרות טיפוליות חדשות למחלת פרקינסון.

דופמין, שליח כימי במוח, ידוע בעיקר בתפקידו באופן שבו אנו חווים הנאה ותגמול. עם זאת, מחקר חדש מקרן Champalimaud (CF) מעביר את הזרקור לעבר המעורבות הקריטית של דופמין בתנועה, עם השלכות על ההבנה והטיפול שלנו בתסמינים במחלת פרקינסון (PD).

דמיינו את פעולת ההליכה. זה משהו שרוב האנשים הכשירים עושים בלי לחשוב פעמיים. אולם זהו למעשה תהליך מורכב הכולל מערכות נוירולוגיות ופיזיולוגיות שונות. PD הוא מצב שבו המוח מאבד באיטיות תאים ספציפיים, הנקראים נוירונים דופמין, וכתוצאה מכך כוח ומהירות תנועות מופחתים. עם זאת, יש היבט חשוב נוסף שמושפע: משך הפעולות. מישהו עם PD עשוי לא רק לזוז לאט יותר אלא גם לעשות פחות צעדים ברצף הליכה או התקף לפני עצירה. מחקר זה מראה שאותות דופמין משפיעים ישירות על אורך רצפי התנועה, ומביאים אותנו צעד אחד קרוב יותר לפתיחת יעדים טיפוליים חדשים לשיפור התפקוד המוטורי ב-PD.

"דופמין קשור באופן הדוק ביותר לתגמול והנאה, ולעתים קרובות מכונה המוליך העצבי 'הרגשה טובה'", מציין מרסלו מנדונסה, המחבר הראשון של המחקר. "אבל, עבור אנשים עם מחסור בדופמין עם PD, ליקוי התנועה הם בדרך כלל המשפיעים ביותר על איכות חייהם. היבט אחד שתמיד עניין אותנו הוא הרעיון של lateralization. ב-PD, התסמינים מתבטאים בצורה א-סימטרית, לעתים קרובות מתחילים בצד אחד של הגוף לפני השני. עם המחקר הזה, רצינו לחקור את התיאוריה שתאי דופמין עושים יותר מאשר רק מניעים אותנו לזוז, הם משפרים במיוחד תנועות בצד הנגדי של הגוף שלנו".

שופך אור על המוח

לשם כך, החוקרים פיתחו משימה התנהגותית חדשה, שדרשה עכברים שנעו בחופשיות להשתמש בכפה אחת בכל פעם כדי ללחוץ על מנוף כדי לקבל פרס (טיפת מי סוכר). כדי להבין מה קורה במוח במהלך משימה זו, החוקרים השתמשו באחד-פוטון הדמיה, בדומה לתת לעכברים מיקרוסקופ קטנטן לביש. מיקרוסקופ זה היה מכוון ל-Substantia nigra pars compacta (SNc), אזור עשיר בדופמין בעומק המוח המושפע באופן משמעותי ב-PD, ומאפשר למדענים לראות את הפעילות של תאי המוח בזמן אמת.

הם הנדסו גנטית את העכברים האלה כך שנוירוני הדופמין שלהם ידלקו כשהם פעילים, תוך שימוש בחלבון מיוחד שזוהר מתחת למיקרוסקופ. המשמעות היא שבכל פעם שעכבר עמד להזיז את כפו או הצליח לקבל פרס, המדענים יכלו לראות אילו נוירונים נדלקים ומתלהבים מהפעולה או מהפרס.

בהתבוננות בתאי העצב הזוהרים הללו, התגליות היו, פשוטו כמשמעו, מאירות. "היו שני סוגים של נוירונים דופמין מעורבבים יחד באותו אזור במוח", מציין מנדונזה. "חלק מהנוירונים הפכו פעילים כשהעכבר עמד לזוז, בעוד שאחרים נדלקו כשהעכבר קיבל את הפרס שלו. אבל מה שבאמת משך את תשומת ליבנו היה איך הנוירונים האלה הגיבו בהתאם לאיזו כפה השתמש העכבר."

איך דופמין בוחר צדדים

הצוות שם לב שהנוירונים הנרגשים מתנועה נדלקו יותר כאשר העכבר השתמש בכפה שממול לצד המוח שנצפה. לדוגמה, אם הם הסתכלו על הצד הימני של המוח, הנוירונים היו פעילים יותר כאשר העכבר השתמש בכפה השמאלית שלו, ולהיפך. בחפירה עמוקה יותר, המדענים מצאו שפעילותם של נוירונים הקשורים לתנועה לא רק סימנה את תחילתה של תנועה, אלא גם נראה שהיא מקודדת, או מייצגת, את אורך רצפי התנועה (מספר לחיצות המנוף).

מנדונסה מפרטת, "ככל שהעכבר עמד ללחוץ יותר על הידית עם הכפה מול צד המוח בו צפינו, כך הפכו נוירונים פעילים יותר. לדוגמה, נוירונים בצד ימין של המוח התרגשו יותר כאשר העכבר השתמש בכפה השמאלית שלו כדי ללחוץ על הידית לעתים קרובות יותר. אבל כשהעכבר לחץ יותר על הידית עם הכפה הימנית שלו, הנוירונים האלה לא הראו את אותה עלייה בהתרגשות. במילים אחרות, לנוירונים האלה אכפת לא רק אם העכבר זז, אלא גם כמה הם זזים, ובאיזה צד של הגוף."

כדי ללמוד כיצד איבוד דופמין משפיע על התנועה, החוקרים השתמשו ברעלן עצבי כדי להפחית באופן סלקטיבי תאים מייצרי דופמין בצד אחד של מוחו של עכבר. שיטה זו מחקה מצבים כמו PD, שבהם רמות הדופמין יורדות והתנועה הופכת לקשה. על ידי כך, הם יכלו לראות כיצד פחות דופמין משנה את האופן שבו עכברים לוחצים על ידית עם כל הכפות. הם גילו שהפחתת הדופמין בצד אחד הובילה לפחות לחיצות מנוף עם הכפה בצד הנגדי, בעוד הכפה באותו צד נותרה ללא פגע. זה סיפק ראיות נוספות להשפעה הספציפית לצד של דופמין על התנועה.

השלכות וכיוונים עתידיים

Rui Costa, המחבר הבכיר של המחקר, מרים את הסיפור, "הממצאים שלנו מצביעים על כך שנירונים דופמין הקשורים לתנועה עושים יותר מאשר רק מספקים מוטיבציה כללית לזוז – הם יכולים לווסת את אורך רצף תנועות באיבר צדדי, למשל. . לעומת זאת, הפעילות של נוירונים דופמין הקשורים לתגמול היא אוניברסלית יותר, ואינה מעדיפה צד אחד על פני השני. זה חושף תפקיד מורכב יותר של נוירוני דופמין בתנועה ממה שחשבו בעבר."

קוסטה משקף, "התסמינים השונים שנצפו בחולי PD יכולים להיות קשורים אולי לאיבוד נוירוני הדופמין – למשל, אלה הקשורים יותר לתנועה או לתגמול. זה עשוי לשפר אסטרטגיות ניהול במחלה המותאמות יותר לסוג של נוירוני דופמין שאבדו, במיוחד עכשיו כשאנחנו יודעים שיש סוגים שונים של נוירונים דופמין מוגדרים גנטית במוח."