מחקר של חוקרי אוניברסיטת סופיה חשף את המנגנונים המולקולריים שבאמצעותם מלטונין ונגזרותיו משפרים את הזיכרון, תוך התמקדות בזרחון של חלבונים ספציפיים. תובנה זו עשויה להוביל לטיפולים חדשים עבור ליקויי זיכרון הקשורים לגיל. קרדיט: twoday.co.il.com
באמצעות מודל עכברי, החוקרים מזהים שינויים ברמות הזרחון של חלבוני מפתח המעורבים ביצירת זיכרון לטווח ארוך.
מחקרים רבים הוכיחו את ההשפעות משפרות הזיכרון של מלטונין ונגזרותיו במודלים של בעלי חיים. ידוע גם שיצירת זיכרונות לטווח קצר וארוך מחייבת זרחון של חלבונים מסוימים הקשורים לזיכרון. עם זאת, המנגנונים המולקולריים העומדים בבסיס שיפור הזיכרון המושרה על ידי מלטונין נותרו חמקמקים.
כעת, חוקרים רפואיים מאוניברסיטת סופיה, יפן, גילו ממצאים חשובים התורמים באופן משמעותי להבהרת המנגנונים הבסיסיים במאמר שפורסם לאחרונה בכתב העת NeuroReport.
חקר ההשפעות של מלטונין על חלבונים הקשורים לזיכרון
לגבי הנחת המחקר, הסופר הראשי פרופסור Atsuhiko Chiba מהמחלקה לחומרים ומדעי החיים, הפקולטה למדע וטכנולוגיה, אוניברסיטת סופיה, אומר: "המחקר שלנו נועד לחקור את ההשפעות של מלטונין, רמלתיאון ו-N1-אצטיל- 5-methoxyquinuramine על רמות הזרחון היחסיות של חלבונים הקשורים לזיכרון על מנת לחקור מסלולי איתות מועמדים הקשורים להשפעות משפרות הזיכרון של מלטונין בתיווך קולטן ולא קולטן."
במילים פשוטות יותר, צוות המחקר, שכלל את ד"ר Masahiro Sano (המזוהה כיום עם אוניברסיטת טוהוקו) וד"ר Hikaru Iwashita (המזוהה כיום עם האוניברסיטה הרפואית של קנסאי), בדק את ההשפעות של שלוש תרכובות על יצירת זיכרון; תרכובות אלו היו מלטונין, הורמון המופרש מבלוטת האצטרובל הממוקמת במוח; N1-acetyl-5-methoxyquinuramine (AMK), המטבוליט הביולוגי של מלטונין; ו-ramelteon, תרופה הקושרת ומפעילה את הקולטן למלטונין.
בנוסף, הם בחנו "זרחון", או הוספה ביוכימית של קבוצות פוספט למבני חלבון, בחמישה חלבוני מפתח המעורבים ביצירת זיכרון. אלה כללו את החלבון החוץ-תאי מווסת קינאז (ERK), קינאז תלוי סידן/קלמודולין IIα (CaMKIIα), CaMKIIβ, CaMKIV, וה-cAMP-response element binding protein (CREB).
מלטונין ונגזרותיו משפרים את זיכרון זיהוי האובייקטים לטווח ארוך בעכברים זכרים על ידי אפנון הזרחון של חלבונים הקשורים לזיכרון באמצעות מסלולי איתות של קולטן ולא קולטן. קרדיט: Atsuhiko Chiba מאוניברסיטת סופיה
מתודולוגיה וממצאי מחקר שיפור הזיכרון
ניסויים ראשוניים שנערכו על עכברים זכרים הראו בבירור שמתן מלטונין, רמלטאון או AMK במינון של 1 מ"ג/ק"ג הקל על היווצרות זיכרון לטווח ארוך. החוקרים לא חקרו את ההשפעות של שלושת התרכובות על נקבות עכברים כדי להימנע מכל שונות נתונים סבירה הנובעת ממחזורי הרבייה המתרחשים ביונקים.
היווצרות זיכרון לטווח ארוך בעכברים זכרים הוערכה על ידי ביצוע סדרה של ניסויים המבוססים על משימת זיהוי ההתנגדות החדשה או "NORT". במחקר זה, עכברי מעבדה שנבדקו הותאקלמו לראשונה לזירת ניסויים למשך 5 דקות ביום במשך שלושה ימים רצופים. ביום הרביעי, שני חפצים זהים הונחו בזירת הניסוי ולעכברים הורשו לחקור את החפצים הללו במשך 5 דקות (שלב האימון). 24 שעות לאחר הפסקת שלב האימון, העכברים הזכרים עברו בדיקה. במהלך שלב הבדיקה, אחד משני האובייקטים המוכרים הוחלף בחפץ חדש או לא מוכר. משך הזמן שהעבירו העכברים בחקר כל אובייקט – מידה טובה של זיכרון זיהוי אובייקט – נרשם על ידי צופה מיומן. עובדה ידועה היא שעכברים מבלים יותר זמן בחקר חפצים חדשים שהם נתקלים בהם ופחות ליד חפצים מוכרים.
לאחר מכן חקרו החוקרים את ההשפעות של ramelteon ו-AMK על זרחון של ERK, CaMKIIα, CaMKIIβ, CaMKIV ו-CREB במוח העכבר הזכר לאחר הקרבת המכרסמים באמצעות פרוטוקולים סטנדרטיים. בהיפוקמפוס, שהוא מרכז הלמידה והזיכרון של מוח היונקים, טיפול ב-ramelteon/AMK הגביר באופן משמעותי את הזרחון של ERK ושל CREB. עם זאת, תרופות אלו הפחיתו באופן משמעותי את זרחון CaMKIIα/β באותו אזור מוח. בקורטקס הפרירינלי (PRC), אשר קשור גם לתפקודי זיכרון, הן Ramelteon והן AMK הגדילו משמעותית את ERK, ורק Ramelteon הגבירו באופן משמעותי את הזרחון של CaMKIIβ. בהיפוקמפוס/PRC, ramelteon/AMK לא השפיעו על הזרחון של CaMKIV.
השלכות על טיפולי ליקוי זיכרון
כשדיבר על תוצאות המחקר, פרופ' צ'יבה מסכם, "הממצאים שלנו מצביעים על כך שמלטונין מעורב בקידום היווצרות של זיכרון זיהוי אובייקט ארוך טווח על ידי אפנון רמות הזרחון של חלבונים הקשורים לזיכרון כגון ERK, CaMKIIs ו-CREB בשניהם. מסלולי איתות מתווכי קולטן ולא מתווכי קולטן."
אילו השלכות יכולות להיות לממצאי המחקר הללו על בני אדם? החוקרים מאמינים שתוצאות המחקר שלהם יתרמו לפיתוח תרופות חדשות שיכולות לשפר את תפקוד הזיכרון אצל אנשים הסובלים מפגיעה בזיכרון הקשורה לגיל עם פחות תופעות לוואי. עבור חברה גלובלית מזדקנת בהתמדה, זו אכן תגלית יוצאת דופן!
