מזל "לא יאומן" – מדענים שופכים אור חדש על האישה שעברה את האלצהיימר

חוקרים באוניברסיטת סנטה ברברה, יחד עם שותפיהם הבינלאומיים בקולומביה, ברזיל וגרמניה, עושים צעדים בהבנת המנגנונים הבסיסיים של אלצהיימר מחלה, במיוחד צורה גנטית מוקדמת שפקדה דורות של משפחה מורחבת בקולומביה. הם גם שפכו קצת אור על אישה מהמשפחה ההיא שהצליחה לנצח את הסיכויים.

"מה הסיכויים", אמר מדען המוח של UCSB קנת ס. קוסיק, מחבר בכיר של מאמר המופיע בכתב העת עֲצָבוֹן. "זו סרנדיפיות שלא תיאמן."

הכל מתרחש בקהילות ההרים הכפריות בפאתי מדיין במחלקת אנטיוקיה, שם קוסיק משתף פעולה עם מדען המוח הקולומביאני פרנסיסקו לופרה במשך עשרות שנים כדי לחקור את המשפחה, שבני המשפחה, כמו שעון, מתחילים להציג את הסימנים של דמנציה של אלצהיימר באמצע שנות ה-40 לחייהם. בדיקה גנטית גילתה שכל אחד מהם נושא מוטציה, הנקראת פאיסה מוטציה, אצלם PSEN1 גֵן. המוטציה, שכותרתה E280A, קשורה להתפתחות מואצת של הפלאקים הדביקים בין נוירונים שאם לא כן היו מתפתחים מאוחר בחיים. לוחות אלה, בנוסף לסבך של חלבון מבני מקופל שגוי בתוך נוירונים הנקראים טאו, הם סימני ההיכר של מחלת האלצהיימר.

מה שהופך את המשפחה הזו לחשובה, מלבד הנכונות ההרואית שלה לעבוד במשותף עם חוקרים, הוא שהם בני המשפחה הידועים הגדולים בעולם עם מחלת אלצהיימר אוטוזומלית דומיננטית, כלומר נדרש רק הורה אחד עם המוטציה כדי להעביר אותה הלאה. יש קבוצות אחרות, קטנות יותר, קרובות כמו עיירה שכנה ועד יפן ואיטליה, כל אחת עם מוטציות "פרטיות" משלה.

"אפשר לחשוב על אלצהיימר כעל אחד משני סוגים", אמר קוסיק. "זה יותר מורכב מזה, אבל בתור התחלה, יש משפחות שבהן זה ברור גנטי – אם אתה מקבל את המוטציה, אתה מקבל את המחלה. ויש את כל המקרים האחרים, שאנחנו קוראים להם ספורדיים". ייתכנו סיכונים שעוברים הלאה, ואורח חיים והזדקנות יכולים לשחק תפקידים גדולים במקרים ספורדיים, אבל אין קשר גנטי חודר לחלוטין, הוא הסביר.

"אז השאלה היא, האם יש הבדל שאנחנו יכולים לזהות בין מקרים שהם גנטיים מאוד, לבין מקרים שבהם גורמים אחרים עשויים להיות מעורבים?" אמר קוסיק. "אם אתה משנה את הגנים שלך בשתי דרכים שונות, האחת עם מוטציה מזמן ההתעברות והאחרת מהסיכון הקטן שלך ואורח החיים שלך, האם הם אותה מערכת של גנים או שהם סטים שונים?"

מסתבר שיש הבדלים. באמצעות טכנולוגיה חדישה הנקראת רצף גרעין בודד, המאפשרת לחוקרים לראות אילו גנים מופעלים ברמת התא הבודד, מדענית הפרויקט והכותבת הראשית קמילה אלמיידה רצפה את הגנים של תאי המוח עם אלצהיימר גנטי. זה אפשר לחוקרים להשוות את הרצפים האלה לזה של קבוצת ביקורת ללא אלצהיימר, ועם זה מקבוצה עם אלצהיימר ספורדי. בינתיים, המחברת הראשית שרה איגר ביצעה את המשימות הסטטיסטיות הכבדות שאפשרו לחוקרים להקשר את הנתונים.

הרס לא שלם

"יש הבדל בכך שאם יש לך מוטציה שגורמת לאלצהיימר, יש לך הפעלה מועדפת בסוגי תאים רבים ושונים – נוירונים, אסטרוציטים ותאים אחרים – שמפעילים מערכת אוטופגיה המעורבת בנטילת חלבונים רעים, שהם מקופל שגוי, זה עשוי לתרום למחלות ולהרוס אותן", אמר קוסיק. משמעות הדבר, הוא הסביר, היא שהגוף מתריע איכשהו על החלבונים הפגומים האלה ויזם מערכת של הרס חלבונים, שהיא תפקוד נורמלי ומגן של הגוף, אם כי התגובה המפצה בסופו של דבר לא מוצלחת.

"המוטציה יוצרת חלבון שאינו תקין, אז התא מפעיל את הגנים האחרים האלה כדי להרוס את החלבון המוטנטי, אבל זה לא ממש עובד", הסביר קוסיק. במקרים ספורדיים, אותה מערכת מופעלת, אך במידה פחותה. "יש משהו אחר שכנראה יותר מסובך קורה שם שאנחנו לא מבינים לגמרי", אמר.

ממצאים אלה מרמזים שמכיוון שהתהליכים והדפוסים הגנטיים המעורבים במקרים הדומיננטיים האוטוזומליים נבדלים למדי מאלה המעורבים במקרים ספורדיים, טיפולים וטיפולים בפיתוח עבור הגרסה הגנטית של אלצהיימר עשויים שלא להיות יעילים עבור המקרים הספורדיים, ולהיפך . זה חשוב, שכן ניסויים קליניים לתרופות פוטנציאליות לאלצהיימר נבדקו על אוכלוסיות כמו בני משפחת קולומביה. "הייתי אומר שעלינו להיזהר באקסטרפולציה של תוצאות ניסויים קליניים מהקרובים הקולומביאניים כי מנגנוני המחלה קצת שונים", אמר קוסיק.

נמלט נדיר

ואז יש את אליריה רוזה פיידרהיטה דה וילגס, בת משפחה עם אותה מוטציה התריס נגד הסיכויים בכך שהיא חיה עד שנות ה-70 לחייה בלי לפתח את הדמנציה שגורמת לקרובים שלה לפני שהם מגיעים לגיל 60. הרבה על איך האישה המדהימה הזו הצליחה להימלט מהמחלה למרות שהייתה לה PSEN1 מוטציית E280A היא עדיין בגדר תעלומה, אבל הודות לתרומת מוחה של משפחתה למדע, קוסיק והצוות שלו הם בין כמה שיתופי פעולה ברחבי העולם שחושפים רמזים כיצד היא השיגה את ההישג הזה.

רמז אחד שהופיע כאשר חוקרים בדקו את רקמת המוח שלה: בעוד שלאליריה הייתה אותו ייצור יתר של פלאקים סניליים שהיה לשאר בני משפחתה, סבכי חלבון הטאו המקופלים בצורה שגויה המלווים בדרך כלל את הפלאקים בקליפת המוח הפרונטומפורלית של חולי אלצהיימר אצלה היו יחסית דל, שמירה על דברים שלמים כמו מיומנויות מוטוריות ותפקוד ביצועי.

"היא ניתקה את שתי הפתולוגיות, ובכך שיש לה את השלטים אבל לא את הסבך, היא נחסכה מדמנציה", אמר קוסיק. "זה באמת הצביע על העובדה שמוטב ללמוד את הסבך; אנשים יכולים לסבול הרבה לוחות עמילואידים כמו שהיא עשתה, אבל ברגע שאתה מסתבך, אתה בצרות גדולות".

קו חקירה מבטיח נוסף טמון במוטציה שנייה, נדירה לא פחות, שנמצאה בתאים שלה בשם וריאנט קרייסטצ'רץ', על שם העיר בניו זילנד שבה היא נמצאה במקור. זוהי מוטציה לגן המייצר ליפופרוטאינים, הנקרא APOE (אפוליפופרוטאין E), שבעצמו מייצר חלבון הנושא שומנים וכולסטרול דרך מחזור הדם.

"היה לה גן אחד שהופעל שלא היה לאף אחד אחר אצל שאר האנשים עם המוטציות, או אפילו באוכלוסייה הספורדית", אמר קוסיק. הם היו בהלם כשראו את זה.

"קוראים לגן הזה LRP1," אמר קוסיק והוסיף שהם "תמהו ונדהמו" כשראו את זה כי בעולם של מחלת האלצהיימר, LRP1 סביר יותר שיהיה נבל, המקודד קולטן באותו שם על פני התאים שנקשר ל-APOE אך גם תופס טאו לתאים. מחקר קודם של קבוצת Kosik חשף את הדיכוי הזה LRP1 במודלים של עכברים גם הפחיתו את הסיכוי שטאו פתולוגי ייקלט על ידי נוירונים שהיו משכפלים לאחר מכן את החלבונים המקופלים בצורה שגויה וממשיך בתהליך של ניוון עצבי.

"אבל החשיבה שלנו הייתה שגויה, ולא הטבע", אמר קוסיק. "כי מסתבר שכך LRP1 לא גדל בכל סוג תא." ואכן, הם מצאו עלייה רק ​​באסטרוציטים, תאים בצורת כוכבים עם פונקציות נוירו-פרוטקטיביות. "מה שהם כנראה עושים זה להרוס את הטאו", הסביר קוסיק. "אז ההשערה שלנו עכשיו היא שהסיבה שהיא הייתה מוגנת היא בגלל שבזכות LRP1האסטרוציטים שלה יכולים לקלוט יותר טאו ולהרוס אותו ולמנוע את התפשטותו".

מעבדת Kosik עובדת כעת על הוכחת השערה זו.