מהפכה באיתור סרטן: שיטת למידת מכונה חדשה מפענחת "חומר אפל" גנומי

זיהוי ואפיון חוזרים DNA רצפים, הנקראים לפעמים "דנ"א זבל" או "חומר אפל" בתוך כרומוזומים, אשר עשויים למלא תפקיד בסרטן או במחלות אחרות, הוכחו כקשים.

כעת, חוקרים במרכז הסרטן ג'ונס הופקינס קימל פיתחו גישה חדשה המשתמשת למידת מכונה לזהות את האלמנטים הללו ברקמה סרטנית, כמו גם ב-DNA נטול תאים (cfDNA) – שברים שנשפכים מגידולים וצפים בזרם הדם. שיטה חדשה זו יכולה לספק אמצעי לא פולשני לאיתור סרטן או ניטור תגובה לטיפול. למידת מכונה היא סוג של בינה מלאכותית המשתמשת בנתונים ובאלגוריתמי מחשב כדי לבצע משימות מורכבות ולהאיץ מחקר.

בבדיקות מעבדה, השיטה, שנקראת ARTEMIS (ניתוח של רכיבים חוזרים במחלה) בחנה למעלה מ-1,200 סוגים של אלמנטים חוזרים המהווים כמעט מחצית מהגנום האנושי, וזיהתה שמספר רב של חזרות שלא ידוע בעבר כקשורות לסרטן השתנו. בהיווצרות גידול. החוקרים גם הצליחו לזהות שינויים באלמנטים אלה ב-cfDNA, מה שסיפק דרך לזהות סרטן ולקבוע היכן בגוף הוא מקורו. תיאור העבודה אמור להתפרסם ב-13 במרץ ב מדע רפואה מתרגמת.

ARTEMIS חושף את תפקידו של "הגנום האפל" בסרטן

"כשאתה חושב על גנים סרטניים קיימים ועל רצפי ה-DNA סביבם, הם פשוט מלאים בחזרות האלה", אומר ויקטור א. ולקולסקו, MD, Ph.D., פרופסור לאונקולוגיה ומנהל שותף של הסרטן. תוכנית גנטיקה ואפיגנטיקה במרכז הסרטן ג'ונס הופקינס קימל, שהובילה את המחקר עם Akshaya Annapragada, MD/Ph.D. סטודנט בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת ג'ונס הופקינס, ורוברט שרפף, Ph.D., פרופסור חבר לאונקולוגיה בג'ונס הופקינס.

"עד ARTEMIS התעלמו בעצם מהחומר האפל הזה של הגנום, אבל עכשיו אנחנו רואים שהחזרות האלה לא מתרחשות באופן אקראי", אומר ולקולסקו. "בסופו של דבר הם מתקבצים סביב גנים שמשתנים בסרטן במגוון דרכים שונות, ומספקים הצצה ראשונה לכך שהרצפים האלה עשויים להיות המפתח להתפתחות הגידול."

בסדרה של בדיקות מעבדה, החוקרים בחנו לראשונה את התפלגותם של 1.2 מיליארד ק"מ (רצפים קצרים של DNA) המגדירים חזרות ייחודיות, ומצאו אותם מועשרים בגנים המשתנים בדרך כלל בסרטן אנושי. לדוגמה, מתוך 736 גנים הידועים כמניעים סרטן, 487 הכילו מספר ממוצע של פי חמישה עשר מהצפוי של רצפים חוזרים.

רצפים חוזרים אלה גם הוגדלו באופן משמעותי בגנים המעורבים במסלולי איתות של תאים, אשר בדרך כלל אינם מווסתים בסוגי סרטן. באמצעות רצף הדור הבא, טכנולוגיה המאפשרת לחוקרים לבחון במהירות את הרצפים של גנומים שלמים, החוקרים בדקו גם אם רצפים חוזרים השתנו ישירות בסרטן. הם השתמשו ב-ARTEMIS כדי לנתח למעלה מ-1,200 סוגים שונים של אלמנטים חוזרים בגידול וברקמות נורמליות מ-525 חולים עם סוגי סרטן שונים המשתתפים ב-Pan-Cancer Analysis of Whole Genes (PCAWG), ומצאו חציון של 807 אלמנטים שהשתנו בכל גידול. כמעט שני שלישים מהיסודות הללו (820 מתוך 1,280) לא נצפו בעבר כשהם משתנים בסרטן אנושי.

לאחר מכן, הם השתמשו במודל למידת מכונה כדי ליצור ציון ARTEMIS עבור כל דגימה כדי לספק סיכום של שינויים חוזרים באלמנטים החוזרים על פני הגנום שהיו מנבאים לסרטן. ציוני ARTEMIS הבחינו בין 525 הגידולים של משתתפי PCAWG לבין רקמות תקינות עם ביצועים גבוהים (AUC=0.96) בכל סוגי הסרטן שנותחו, כאשר 1 הוא ציון מושלם. ציוני ARTEMIS מוגברים היו קשורים להישרדות כללית קצרה יותר וללא התקדמות ללא קשר לסוג הגידול.

שיפורים בגילוי וניטור סרטן

בהמשך העריכו החוקרים את הפוטנציאל של ARTEMIS לגילוי לא פולשני של סרטן. הם יישמו את הכלי על דגימות דם מ-287 אנשים עם וללא סרטן ריאות שהשתתפו במחקר הסקר לסרטן הריאות הדני (LUCAS). ARTEMIS סיווג חולים עם סרטן ריאות עם שטח מתחת לעקומה (AUC) של 0.82. אבל כאשר משתמשים בשיטה אחרת בשם DELFI (הערכת DNA של מקטעים ליירוט מוקדם) – בדיקה שפותחה בעבר על ידי Velculescu, Scharpf וחברים אחרים בקבוצתם שמזהה שינויים בגודל ובהפצה של שברי cfDNA על פני הגנום – השילוב מודל סיווג חולים עם סרטן ריאות עם AUC של 0.91. ביצועים דומים נצפו בקבוצה של 208 אנשים בסיכון לסרטן הכבד, שבהם ARTEMIS זיהה אנשים עם סרטן כבד, בין היתר עם שחמת או צהבת נגיפית עם AUC של 0.87. בשילוב עם DELFI, ה-AUC עלה ל-0.90.

לבסוף, הם העריכו האם בדיקת הדם של ARTEMIS יכולה לזהות היכן בגוף מקור הגידול בחולים עם סרטן. כאשר הוכשר עם מידע ממשתתפי PCAWG, הכלי יכול לסווג את המקור של רקמות הגידול עם ממוצע של 78% דיוק בין 12 סוגי גידולים. לאחר מכן שילבו החוקרים את ARTEMIS ו-DELFI כדי להעריך דגימות דם מקבוצה של 226 אנשים עם גידולי שד, שחלות, ריאות, מעי גס, דרכי מרה, קיבה או לבלב. כאן, המודל סיווג נכון את החולים בין סוגי הסרטן השונים עם דיוק ממוצע של 68%, אשר השתפר ל-83% כאשר המודל הורשה להציע שני סוגי גידול אפשריים במקום סוג סרטן בודד.

"המחקר שלנו מראה ש-ARTEMIS יכול לחשוף נופים חוזרים ברחבי הגנום המשקפים שינויים דרמטיים בבסיס הסרטן האנושי", אומר אנאפרגאדה. "על ידי הארת מה שנקרא 'גנום אפל', העבודה מציעה תובנות ייחודיות לגבי הגנום הסרטני ומספקת הוכחה לתפיסה של התועלת של נופים חוזרים רחבי גנום כסמנים ביולוגיים מבוססי רקמות ודם לגילוי, אפיון סרטן וניטור."

השלבים הבאים הם להעריך את הגישה בניסויים קליניים גדולים יותר, אומר ולקולסקו: "אתה יכול לדמיין שזה יכול לשמש לגילוי מוקדם עבור מגוון סוגי סרטן, אבל יכול להיות גם שימושים ביישומים אחרים כמו ניטור תגובה לטיפול או זיהוי הישנות . זה גבול חדש לגמרי".

העבודה נתמכה בחלקה על ידי קרן המחקר הרפואית של ד"ר מרים ושלדון ג' אדלסון, מענק צוות חלומות לסרטן ריאות בעמידה בזמן סרטן ריאות (SU2C), SU2C-Dutch Cancer Society International Translational Cancer Research Grant ( SU2C-AACR-DT1415), קרן גריי, קרן טינה ברוזמן הנכבדת, קרן חבר העמים, קרן מארק לחקר הסרטן, קרן קול, מענק מחקר מ-Delfi Diagnostics וארה"ב המכונים הלאומיים לבריאות מענקים CA121113, CA006973, CA233259, CA062924, CA271896 ו-1T32GM136577.

Annapragada, Scharpf ו-Velculescu הם ממציאים על בקשות פטנט שהוגשו על ידי אוניברסיטת ג'ונס הופקינס הקשורות לנופים חוזרים ברחבי הגנום בסרטן וב-cfDNA. Annapragada, Bruhm, Adleff, Mathios, Foda, Phallen ו-Scharpf הם ממציאים על בקשות פטנט שהוגשו על ידי אוניברסיטת ג'ונס הופקינס הקשורות ל-DNA נטול תאים לגילוי סרטן, שקיבלו רישיון ל-Delfi Diagnostics. ווייט הוא המייסד והבעלים של Resphera Biosciences LLC ומשמש כיועץ ל-Personal Genome Diagnostics Inc. ול- Delfi Diagnostics Inc. Cherry היא המייסדת והבעלים של CMCC Consulting. Phallen, Adleff ו-Scharpf הם מייסדי Delfi Diagnostics, ואדלף ו-Scharpf הם יועצים לארגון זה.

ולקולסקו הוא מייסד דלפי דיאגנוסטיקה, מכהן בדירקטוריון ומחזיק במניות דלפי דיאגנוסטיקה, הכפופה להגבלות מסוימות על פי מדיניות האוניברסיטה. בנוסף, אוניברסיטת ג'ונס הופקינס מחזיקה בהון עצמי ב- Delfi Diagnostics. ולקולסקו מכר את ההון שלו באבחון הגנום האישי (PGDx) ל-LabCorp בפברואר 2022. הוא ממציא בקשות פטנט שהוגשה על ידי אוניברסיטת ג'ונס הופקינס הקשורות לניתוחים גנומיים של סרטן ו-DNA נטול תאים לגילוי סרטן שקיבלו רישיון לאחד או ישויות נוספות, כולל Delfi Diagnostics, LabCorp, Qiagen, Sysmex, Agios, Genzyme, Esoterix, Ventana ו-ManaT Bio. על פי תנאי הסכמי רישיון אלה, האוניברסיטה והממציאים זכאים לתשלומים וחלוקת תמלוגים. ולקולסקו הוא גם יועץ ל-Viron Therapeutics ו-Epitope. הסדרים אלה נבדקו ואושרו על ידי אוניברסיטת ג'ונס הופקינס בהתאם למדיניות ניגוד העניינים שלה.