מחקר חדש מראה כי פרופיונאט תזונתי יכול להקל על תסמיני מחלת פרקינסון על ידי שיפור תקשורת מעי-מוח, ומציע אסטרטגיית טיפול מטבולית חדשה העוקפת את הצורך להסיר אגרגטים של חלבון במוח.
מחקר שנערך על ידי צוות בראשות פרופסור צ'אוגו ג'נג מבית הספר למדעי הביולוגיה באוניברסיטת הונג קונג (HKU) חשף את הפרופיונאט, שומני קצר שרשרת חוּמצָה (SCFA), דיכא מאוד ניוון עצבי במודלים של בעלי חיים של מחלת פרקינסון (PD) על ידי ויסות איתות בין-איברים בין המעי למוח.
עיכוב פירוק פרופיונאט או תוספת פרופיונט באמצעות דיאטה הפך סטייה תעתיק הקשורה ל-PD והגברת ייצור האנרגיה במעי, אשר בתורו קידם את בריאות הנוירונים ללא צורך בפיזור אגרגטים של חלבון.
הצלה מטבולית כזו של ניוון עצבי על ידי הגדלת רמות הפרופיונט מספקת תובנות חדשות וחשובות לגבי הטיפול במחלות ניווניות עצביות. ממצאי המחקר הללו פורסמו לאחרונה בכתב עת מוביל לביולוגיה – דוחות תאים.
רקע מחקר
דרכים מסורתיות לטיפול במחלות נוירודגנרטיביות כגון מחלת פרקינסון (PD) ו אלצהיימר מחלה (AD) על ידי מיקוד לצברי חלבון במוח זכתה להצלחה מוגבלת מאוד, בעוד שראיות מתפתחות מצביעות על כך שמטבוליטים שמקורם בחיידקי המעי ממלאים תפקיד קריטי בוויסות ניוון עצבי.
PD מאופיין לעתים קרובות בהצטברות חריגה והצטברות של חלבוני אלפא-סינוקלאין (אלפא-סינ) בנוירונים הדופמינרגיים, הגורם ללחץ פרוטאוטוקסי ולמוות נוירוני. מחקרים קודמים במודלים של PD של עכברים מצאו כי המיקרוביוטה של המעי תורמת לחסר המוטורי ולדלקת העצבית האופיינית לפתולוגיה של אלפא-סינ, אך לא ברור במידה רבה אילו גורמים מיקרוביאליים מווסתים ניוון עצבי של המארח.
מתח מיטוכונדריאלי בנוירונים הנגרם על ידי אגרגציה של a-syn גורם להפרשה של מולקולות איתות (מיטוקינים) המפעילות את תגובת החלבון הפרוש של המיטוכונדריאלי (mitoUPR) ומעכבות את ייצור הפרופיונאט במעי. כמות מופחתת של פרופיונאט מווסתת את הגנים המטבוליים, מה שמוביל לחסר בהפקת אנרגיה. אי ספיקת אנרגיה במעיים מחמירה את הניוון העצבי על ידי הפחתת שחרור של פפטידים לקטאט ופפטידים דמויי אינסולין. תמונה מותאמת מעיתון בהתאמה. קרדיט: אוניברסיטת הונג קונג
מחלקה אחת של מטבוליטים חיידקיים שמשכו תשומת לב רבה בשנים האחרונות הם ה-SCFAs (כלומר, חומצה אצטית, חומצה פרופיונית וחומצה בוטירית) המיוצרים על ידי חיידקים אנאירוביים באמצעות תסיסה של סיבים תזונתיים. עם זאת, ההשפעות של SCFAs על ניוון עצבי שנויות במחלוקת. חלק מהמחקרים מצביעים על כך ש-SCFAs מחמירים את ניוון העצבים ומגבירים את הדלקת, בעוד שמחקרים אחרים מצאו ש-SCFAs מגנים על נוירונים מפני ניוון. יתר על כן, עדיין צריך להבין את המנגנונים העומדים בבסיס ההשפעות הנוירוניות של SCFAs.
באמצעות א סי elegans מודל PD, הצוות של פרופסור ג'נג ערך בעבר סקר גנום רחב וזיהה 38 גנים פרו-נוירודגנרטיביים ב אי – קולי. כמה מהגנים החיידקיים הללו חיוניים לביו-סינתזה של ויטמין B12 אשר גורם לפירוק של פרופיונאט במארח. לפיכך, הצוות שיער שהעלאת רמות הפרופיונט עשויה לדכא ניוון עצבי.
ממצאי מפתח
במחקר זה, הצוות של פרופסור ג'נג מצא כי לבעלי חיים PD יש רמות נמוכות יותר של פרופיונאט בהשוואה לבעלי חיים רגילים, והעלאת רמת הפרופיונאט על ידי הסרת ויטמין B12 (הגורם לפירוק פרופיונאט) או באמצעות תוספת ישירה של פרופיונאט מציל נוירונאלי המושרה על ידי אלפא-syn. מוות וליקויי תנועה.
באופן מפתיע, ההשפעה הנוירו-הגנתית של פרופיונאט מתווכת על ידי איתות בין-איברים בין נוירונים למעי. הצטברות alpha-Syn בנוירונים מעוררת תגובת חלבון נפרש במיטוכונדריאלי (mitoUPR) במעי, מה שהביא לייצור פרופיונאט מופחת.
שפע הפרופיונאט הנמוך גרם בתורו להורדת הוויסות של גנים רבים המגיבים לפרופיונאט המעורבים במטבוליזם של חומצות שומן וחומצות אמינו, ובסופו של דבר הוביל לפגמים בייצור אנרגיה במעי, מה שמחמיר עוד יותר את ניוון העצבים באמצעות תקשורת מעי-מוח הכוללת לקטט ונוירופפטידים.
שיפור גנטי של הייצור של פרופיונאט במעי או שחזור הביטוי המעי של מווסתים מטבוליים מרכזיים במורד הפרופיונט הצילו באופן משמעותי את ניוון העצבים, מה שמצביע על כך שהמצב המטבולי של המעי יכול לווסת ניוון עצבי המושרה על ידי אלפא-syn. חשוב לציין, תוספת פרופיונט מדכאת ניוון עצבי מבלי להפחית את צבירת אלפא-סינ, ומדגימה הצלה מטבולית של פרוטאוטוקסיות עצבית במורד הזרם של אגרגטים חלבונים. מחקר חדש זה מדגיש את המעורבות של מטבוליטים של מולקולות קטנות באינטראקציה של המעי-מוח במחלות ניווניות.
השלכות בריאותיות אפשריות
"המחקר הזה מעניין כי הוא מחבר בין ממצאים ניסויים במודלים של PD בבעלי חיים עם תצפיות קליניות. כמו חיות PD, גם לחולי PD יש רמות מופחתות של SCFAs בהשוואה לאנשים בריאים, בשל השפע המופחת של חיידקי ה-commensal המייצרים SCFAs. לפיכך, הכמות הנמוכה של SCFAs בחולי PD אכן עשויה לתרום להתקדמות המחלה ולחומרתה, והשלמה של פרופיונאט דרך התזונה עשויה לסייע בטיפול במחלה ובשיפור הסימפטום", אמר פרופסור ג'נג, המנחה על פרויקט המחקר.
מכיוון ש-SCFAs מיוצרים על ידי תסיסה אנאירובית של סיבים תזונתיים במעיים, פרופסור ג'נג הציע שהוספת מזון עשיר יותר בסיבים (כגון זרעים, אגוזים, פירות וירקות) יכולה גם להגביר את הייצור של SCFAs על ידי חיידקי המעי, מה שעלול יש השפעות מועילות על בריאות המוח.
