כימאים של ייל סינתזו לראשונה מחלקה ייחודית של מולקולות נוגדות סרטן מבירוזואים, מה שסימן התקדמות גדולה בתחום הכימיה הסינתטית. על ידי שימוש בגישה חדשנית המשלבת תהליכים כימיים אסטרטגיים וטכניקות קביעה מבניות מתקדמות, הצוות פתח אפשרויות חדשות לחקר טיפול בסרטן.
לפני כמעט שלושה עשורים, חוקרים זיהו קבוצה ברורה של תרכובות אנטי-סרטניות בתוך בריוזונים, קטגוריה של ימיים חסרי חוליות יליד מים טרופיים.
המבנים הכימיים של מולקולות אלו, המורכבות מקשר צפוף ומורכב ביותר של טבעות מחומצנות ואטומי חנקן, משכו את התעניינותם של כימאים אורגניים ברחבי העולם, שמטרתם הייתה ליצור מחדש את המבנים הללו מאפס במעבדה. עם זאת, למרות מאמץ ניכר, זו נותרה משימה חמקמקה. עד עכשיו, כלומר.
צוות של כימאים של ייל, כותב בכתב העת מַדָעהצליחה לסנתז שמונה מהתרכובות לראשונה תוך שימוש בגישה המשלבת אסטרטגיה כימית המצאתית עם הטכנולוגיה העדכנית ביותר בקביעת מבנה מולקולה קטנה.
"המולקולות הללו היו אתגר יוצא דופן בתחום הכימיה הסינתטית", אמר סת' הרזון, הדוקטורט של מילטון האריס '29. פרופסור לכימיה בפקולטה לאמנויות ומדעים של ייל ומחבר מקביל של המחקר החדש. "מספר קבוצות מחקר ניסו ליצור מחדש את המולקולות הללו במעבדה, אבל המבנים שלהן כל כך צפופים, כל כך מחוברים, עד שזה לא היה אפשרי. קראתי על מאמצים לסנתז את התרכובות הללו מאז שהייתי סטודנט לתואר שני בתחילת שנות ה-2000".
בריוזואנים: מקור לתרופות נוגדות סרטן חדשות
בטבע, המולקולות נמצאות בחלקן מִין של בריוזואה – בעלי חיים קטנים מימיים הניזונים על ידי סינון טרף מהמים דרך מחושים זעירים. חוקרים ברחבי העולם רואים בבירוזואים מקור בעל ערך רב לתרופות חדשות, ומולקולות רבות שבודדו מבירוזואים נחקרו כתרופות נוגדות סרטן חדשות. עם זאת, מורכבות המולקולות מגבילה לעתים קרובות את המשך התפתחותן.
הצוות של הרזון בחן סוג מסוים של בריוזואה שנקרא Securiflustra securifrons.
"עבדנו על מולקולות אלו לפני כעשור, ולמרות שלא הצלחנו ליצור אותן מחדש באותה תקופה, אספנו תובנה לגבי המבנה והתגובתיות הכימית שלהן, מה שהוביל את החשיבה שלנו", אמר הרזון.
אסטרטגיות כימיות חדשניות
הגישה החדשה כללה שלושה מרכיבים אסטרטגיים מרכזיים. ראשית, הרזון וצוותו נמנעו מבניית טבעת הטרוציקלית תגובתית, המכונה אינדול, עד לסיום התהליך. טבעת הטרוציקלית מכילה שני יסודות או יותר – וידוע כי הטבעת הספציפית הזו תגובתית ויוצרת בעיות, אמר הרזון.
שנית, החוקרים השתמשו בשיטות הידועות כפוטוציקליזציות חמצוניות כדי לבנות כמה מהקשרים המרכזיים במולקולות. אחת מהפוטוציקליזציות הללו כללה תגובה של הטרוציקל עם חמצן מולקולרי, שנחקרה לראשונה על ידי הארי וסרמן של ייל בשנות ה-60.
לבסוף, הרזון וצוותו השתמשו בניתוח מיקרו-גביש אלקטרוני (MicroED) כדי לעזור להמחיש את מבנה המולקולות. הרזון אמר כי שיטות קונבנציונליות לקביעת מבנה אינן מספקות בהקשר זה.
התוצאה של הגישה החדשה היא שמונה מולקולות סינתטיות חדשות בעלות פוטנציאל טיפולי – והבטחה לכימיה חדשה נוספת.
"המולקולות האלה פוגעות בדיוק באהבתי לאתגרים סינתטיים מורכבים", אמר הרזון, שהוא גם חבר במרכז לסרטן ייל ומחזיק בתורים משותפים בפרמקולוגיה ורדיולוגיה טיפולית בבית הספר לרפואה של ייל. "על בסיס משקל מולקולרי, הם צנועים ביחס למולקולות אחרות שלמדנו במעבדה שלי. אבל מנקודת התצפית של תגובתיות כימית, הם מציגים כמה מהאתגרים הגדולים ביותר שלקחנו על עצמנו".
המחברים הראשונים של המחקר החדש הם הסטודנטים לתואר שני בכימיה של ייל ברנדון אלכסנדר ונואה בארטפילד. מחברים שותפים הם ואאני גופטה, סטודנט לתואר שני בכימיה של ייל; ברנדון מרקאדו, קריסטלוגרף קרני רנטגן של ייל ומרצה במחלקה לכימיה; ומארק דל קמפו מ-Rigaku Americas Corporation.
הקרן הלאומית למדע סייעה במימון המחקר.
