כאשר תרופות מתנגשות: מודל חדש מזהה תרופות שאסור ליטול יחד

באמצעות אלגוריתם למידת מכונה, חוקרים יכולים לחזות אינטראקציות שעלולות להפריע ליעילות התרופה.

כל תרופה הנלקחת דרך הפה חייבת לעבור דרך רירית מערכת העיכול. חלבוני טרנספורטר שנמצאו על תאים שמצפים את מערכת העיכול עוזרים בתהליך זה, אך עבור תרופות רבות, לא ידוע באילו מהטרנספורטרים הם משתמשים כדי לצאת ממערכת העיכול.

זיהוי הטרנספורטרים המשמשים תרופות ספציפיות יכול לעזור לשפר את הטיפול בחולה מכיוון שאם שתי תרופות מסתמכות על אותו טרנספורטר, הן עלולות להפריע זו לזו ואין לרשום אותן יחד.

חוקרים מ-MIT, Brigham and Women's Hospital ואוניברסיטת דיוק פיתחו כעת אסטרטגיה רב-כיוונית לזיהוי הטרנספורטרים המשמשים תרופות שונות. הגישה שלהם, העושה שימוש הן במודלים של רקמות והן באלגוריתמים של למידת מכונה, כבר חשפה כי אנטיביוטיקה רגילה ומדלל דם יכולים להפריע זה לזה.

"אחד האתגרים בספיגת מודלים הוא שתרופות כפופות לטרנספורטרים שונים. מחקר זה עוסק כולו כיצד נוכל לדגמן את האינטראקציות הללו, שיוכלו לעזור לנו להפוך תרופות בטוחות ויעילות יותר, ולחזות רעילות פוטנציאלית שאולי היה קשה לחזות עד כה", אומר ג'ובאני טרברסו, פרופסור חבר להנדסת מכונות ב- MITגסטרואנטרולוג בבית החולים Brigham and Women's, והמחבר הבכיר של המחקר.

למידה נוספת על אילו טרנספורטרים עוזרים לתרופות לעבור דרך מערכת העיכול יכולה גם לעזור למפתחי תרופות לשפר את יכולת הספיגה של תרופות חדשות על ידי הוספת חומרי עזר המשפרים את האינטראקציות שלהם עם טרנספורטרים.

הפוסט-דוקטורנטים לשעבר ב-MIT, Yunhua Shi ו-Daniel Reker הם הכותבים הראשיים של המחקר, שפורסם לאחרונה ב טבע הנדסה ביו-רפואית.

הובלת תרופות

מחקרים קודמים זיהו מספר טרנספורטרים במערכת העיכול המסייעים לתרופות לעבור דרך רירית המעי. שלושה מהשימושים הנפוצים ביותר, שהיו במוקד המחקר החדש, הם BCRP, MRP2 ו-PgP.

לצורך מחקר זה, טרוורסו ועמיתיו התאימו מודל רקמה שפיתחו ב-2020 כדי למדוד את יכולת הספיגה של תרופה נתונה. מערך ניסוי זה, המבוסס על רקמת מעי חזיר שגדל במעבדה, יכול לשמש כדי לחשוף באופן שיטתי רקמות לניסוחי תרופות שונים ולמדוד עד כמה הם נספגים.

כדי לחקור את תפקידם של מעבירים בודדים בתוך הרקמה, החוקרים השתמשו בחוטים קצרים של RNA נקרא siRNA כדי להפיל את הביטוי של כל טרנספורטר. בכל חלק של רקמה, הם הפילו שילובים שונים של טרנספורטרים, מה שאיפשר להם ללמוד כיצד כל טרנספורטר יוצר אינטראקציה עם תרופות רבות ושונות.

"יש כמה דרכים שתרופות יכולות לעבור דרך רקמות, אבל אתה לא יודע באיזה דרך. אנחנו יכולים לסגור את הכבישים בנפרד כדי להבין, אם נסגור את הכביש הזה, האם הסם עדיין עובר? אם התשובה היא כן, אז זה לא משתמש בכביש הזה", אומר טרוורסו.

החוקרים בדקו 23 תרופות בשימוש נפוץ באמצעות מערכת זו, מה שאפשר להם לזהות מובילים המשמשים כל אחת מהתרופות הללו. לאחר מכן, הם הכשירו מודל למידת מכונה על הנתונים הללו, כמו גם נתונים ממספר מסדי נתונים של תרופות. המודל למד לחזות אילו תרופות יתקשרו עם אילו טרנספורטרים, בהתבסס על קווי דמיון בין המבנים הכימיים של התרופות.

באמצעות מודל זה, החוקרים ניתחו סט חדש של 28 תרופות הנמצאות כיום בשימוש, כמו גם 1,595 תרופות ניסיוניות. מסך זה הניב כמעט 2 מיליון תחזיות של אינטראקציות פוטנציאליות בין תרופתיות. ביניהם הייתה התחזית שדוקסיציקלין, אנטיביוטיקה, יכולה לקיים אינטראקציה עם וורפרין, מדלל דם נפוץ. דוקסיציקלין נחזה גם לקיים אינטראקציה עם דיגוקסין, המשמש לטיפול באי ספיקת לב, levetiracetam, תרופה נגד התקפים וטקרולימוס, מדכא חיסון.

זיהוי אינטראקציות

כדי לבחון את התחזיות הללו, החוקרים בחנו נתונים של כ-50 חולים שלקחו אחת משלוש התרופות הללו כאשר נרשמו להם דוקסיציקלין. נתונים אלה, שהגיעו ממסד נתונים של חולים בבית החולים הכללי של מסצ'וסטס ובבית החולים בריגהם ולנשים, הראו שכאשר ניתן דוקסיציקלין לחולים שכבר נוטלים וורפרין, רמת הוורפרין בזרם הדם של המטופלים עלתה, ואז ירדה שוב לאחר שהם הפסיק ליטול דוקסיציקלין.

נתונים אלה גם אישרו את תחזיות המודל לפיהן ספיגת דוקסיציקלין מושפעת מדיגוקסין, levetiracetam וטקרולימוס. רק אחת מהתרופות הללו, טקרולימוס, נחשדה בעבר באינטראקציה עם דוקסיציקלין.

"אלו תרופות שנמצאות בשימוש נפוץ, ואנחנו הראשונים לחזות את האינטראקציה הזו באמצעות מודל זה המואץ בסיליקו ומבחנה", אומר טרוורסו. "סוג זה של גישה נותן לך את היכולת להבין את ההשלכות הבטיחותיות הפוטנציאליות של מתן תרופות אלה יחד."

בנוסף לזיהוי אינטראקציות פוטנציאליות בין תרופות שכבר נמצאות בשימוש, ניתן ליישם גישה זו גם על תרופות שנמצאות כעת בפיתוח. באמצעות טכנולוגיה זו, מפתחי תרופות יכולים לכוון את הניסוח של מולקולות תרופות חדשות כדי למנוע אינטראקציות עם תרופות אחרות או לשפר את יכולת הספיגה שלהן. Vivtex, חברת ביוטכנולוגיה שנוסדה ב-2018 על ידי פוסט-דוקטורט לשעבר של MIT, תומס פון ארלך, פרופסור רוברט לנגר ממכון MIT וטרוורסו כדי לפתח מערכות חדשות למתן תרופות דרך הפה, שוקדת כעת על סוג כזה של כוונון תרופות.

המחקר מומן, בחלקו, על ידי ארה"ב המכונים הלאומיים לבריאותהמחלקה להנדסת מכונות ב-MIT, והחטיבה לגסטרואנטרולוגיה בבית החולים Brigham and Women's Hospital.

מחברים אחרים של המאמר כוללים את לנגר, פון ארלך, ג'יימס ביירן, אמייה קירטן, קייטלין הס חימנז, ז'וי וואנג, נאצודה נבאמאג'יטי, קמרון יאנג, זכרי פראליש, זילו ז'אנג, אהרון לופס, ואנס סוארס, ג'ייקוב ווינר ולאי מיאו.