התקיפה הבלתי נראית: מחקר חדש חושף כיצד HIV מתעלה על אבטחה סלולרית

הקפסיד של הנגיף מתפקד כמעביר מולקולרי.

מדי שנה, כמיליון אנשים ברחבי העולם נדבקים ב-HIV נגיף אחראי לאיידס. כדי שהנגיף ירבה ויפיץ את הזיהום, עליו להעביר את המידע הגנטי שלו לגרעין התא ולשלב אותו בכרומוזום התא.

צוותי מחקר בראשות דירק גורליץ' במכון מקס פלנק למדע רב-תחומי ותומס שוורץ במכון הטכנולוגי של מסצ'וסטס (MIT) גילו כעת שהקפסיד שלו התפתח לטרנספורטר מולקולרי. ככזה, הוא יכול לפרוץ ישירות מחסום מכריע, שבדרך כלל מגן על גרעין התא מפני פולשים ויראליים. דרך זו של הברחה שומרת על הגנום הנגיפי בלתי נראה לחיישנים אנטי-ויראליים בציטופלזמה.

ארבעים שנה לאחר שנגיף הכשל החיסוני האנושי (HIV) התגלה כגורם לאיידס, יש לנו טיפולים השומרים ביעילות על הפתוגן בשליטה, אך עדיין אין תרופה. הנגיף מדביק תאי חיסון מסוימים וחוטף את התוכנית הגנטית שלהם על מנת להתרבות ולשכפל את החומר הגנטי שלו. לאחר מכן התאים הנגועים מייצרים את הדור הבא של נגיפים עד שהם מושמדים לבסוף. תסמיני הכשל החיסוני של איידס נובעים מאובדן מסיבי של תאי מערכת החיסון הנלחמים בדרך כלל בנגיפים ופתוגנים אחרים.

כדי להשתמש במשאבי התא המארח, HIV חייב להבריח את החומר הגנטי שלו דרך קווי הגנה תאיים לתוך גרעין התא. הגרעין, לעומת זאת, נשמר בקפידה. המעטפת הגרעינית שלו מונעת מחלבונים לא רצויים או וירוסים מזיקים להיכנס לגרעין ולמאקרומולקולות מבריחה בלתי מבוקרת. עם זאת, חלבונים נבחרים יכולים לעבור מכיוון שהמחסום אינו אטום הרמטית.

אלפי נקבוביות גרעיניות זעירות במעטפת הגרעינית מספקות מעבר. הם שולטים בתהליכי ההובלה הללו בעזרת יבואנים ו-exportins – טרנספורטרים מולקולריים הלוכדים מטענים עם "קודים" מולקולריים תקפים ומעבירים אותם דרך ערוץ הנקבוביות הגרעיניות. חומר 'חכם' הופך את הנקבוביות הללו לאחת ממכונות המיון וההובלה היעילות ביותר בטבע.

מיון "חכם" בנקבוביות הגרעיניות

החומר ה"חכם" הזה, הנקרא FG phase, הוא דמוי ג'לי ובלתי חדיר עבור רוב המקרומולקולות. הוא ממלא וחוסם את תעלת הנקבוביות הגרעיניות. עם זאת, ייבואנים וייצואינים יכולים לעבור מכיוון שהמשטחים שלהם מותאמים להחלקה דרך שלב FG.

בקרת הגבול של התא בשלב ה-FG מתרחשת מהר במיוחד – תוך אלפיות שניות. כמו כן, יכולת ההובלה שלו עצומה: נקבובית גרעינית אחת יכולה להעביר עד 1,000 טרנספורטרים בשנייה דרך הערוץ שלה. אפילו עם צפיפות תנועה כה גבוהה, המחסום של נקבוביות גרעיניות נשאר שלם וממשיך לדכא מעברי גבול לא רצויים. HIV, לעומת זאת, מערער את השליטה הזו.

חומר גנטי מוברח

"ה-HIV אורז את הגנום שלו לתוך קפסיד. עדויות אחרונות מצביעות על כך שהגנום נשאר בתוך הקפסיד עד שהוא מגיע לגרעין, וכך גם בעת מעבר הנקבובית הגרעינית. אבל יש בעיה בגודל", מסביר תומס שוורץ מ-MIT. תעלת הנקבוביות המרכזית היא ברוחב של 40 עד 60 ננומטר. לקפסיד יש רוחב של כ-60 ננומטר והוא יכול פשוט להידחק דרך הנקבובית.

עם זאת, מטען סלולרי רגיל עדיין יהיה מכוסה בשכבת טרנספורטר שמוסיפה לפחות עוד עשרה ננומטרים. קפסיד ה-HIV אז יהיה רוחב של 70 ננומטר – גדול מדי עבור נקבובית גרעינית. "למרות זאת, טומוגרפיה קריו-אלקטרונים הראתה שהקפסיד של HIV נכנס לנקבוביות הגרעיניות. אבל איך זה קורה היה עד כה בגדר תעלומה בהדבקה ב-HIV", אומר מנהל מקס פלאנק גרליך.

הסוואה כטרנספורטר מולקולרי

יחד עם שוורץ, הוא גילה כעת כיצד הנגיף מתגבר על בעיית הגודל שלו, כלומר על ידי התאמה מולקולרית מתוחכמת. "קפסיד ה-HIV התפתח לטרנספורטר עם משטח דמוי יבוא. בדרך זו, הוא יכול להחליק דרך שלב FG של הנקבובית הגרעינית. קפסיד ה-HIV יכול כך לחדור לנקבובית הגרעינית מבלי לעזור לטרנספורטרים ולעקוף את מנגנון ההגנה שאחר כך מונע מווירוסים לפלוש לגרעין התא", מסביר הביוכימאי.

הצוות שלו הצליח לשחזר שלבי FG במעבדה. "תחת המיקרוסקופ, שלבי FG מופיעים ככדורים בגודל מיקרומטר ששוללים לחלוטין חלבונים נורמליים, אך למעשה שואבים את קפסיד ה-HIV עם תכולתו הסגורה", מדווח לירן פו, אחד המחברים הראשונים של המחקר שפורסם כעת בכתב העת טֶבַע. "באופן דומה, הקפסיד נשאב לתוך תעלת הנקבוביות הגרעיניות. זה קורה גם אחרי שכל הטרנספורטרים הסלולריים הוסרו".

במובן אחד, הקפסיד של HIV שונה מהותית מהטרנספורטרים שנחקרו בעבר שעוברים נקבוביות גרעיניות: הוא עוטף את המטען שלו לחלוטין ובכך מסתיר את המטען הגנומי שלו מחיישנים אנטי-ויראליים בציטופלזמה. באמצעות טריק זה, ניתן להבריח את החומר הגנטי הנגיפי דרך מערכת ההגנה על הנגיפים הסלולריים מבלי לזהות ולהשמיד אותו. "זה הופך אותו לסוג נוסף של טרנספורטרים מולקולריים לצד יבואנים ויצואינים", מדגיש גורליץ'.

יש עדיין שאלות רבות ללא מענה, כמו היכן וכיצד מתפרק הקפסיד כדי לשחרר את תוכנו. עם זאת, התצפית שהקפסיד הוא טרנספורטר דמוי יבוא עשויה יום אחד לנצל לטיפולי איידס טובים יותר.