תאי גזע של זקיק השיער (ירוק) מתגייסים ומתרחבים (לבנים) כדי לסייע בתיקון המחסום של העור על ידי התמיינות לשושלת אפידרמיס (אדום). קרדיט: מעבדת רובין כימרס נוישטיין לביולוגיה ופיתוח תאי יונקים באוניברסיטת רוקפלר
כשילדה נופלת מאופניה ומגרדת את הברך, תאי גזע של העור ממהרים להציל, ומצמיחים אפידרמיס חדש כדי לכסות את הפצע. עם זאת, רק חלק מתאי הגזע הללו, אשר בסופו של דבר מתקנים את הנזק, מוטל בדרך כלל למלא את האפידרמיס המגן על גופה.
אחרים הם תאי גזע לשעבר של זקיקי שיער, שבדרך כלל מקדמים את צמיחת השיער אך מגיבים לצרכים הדחופים יותר של הרגע, ומתגלגלים לתאי גזע אפידרמיס כדי לחזק את הדרגות המקומיות ולתקן מאמצי תיקון. לשם כך, תאי גזע זקיק שיער אלה נכנסים תחילה למצב גמיש בו הם מבטאים זמנית את גורמי התעתיק של שני סוגי תאי הגזע, שיער ואפידרמיס.
כעת, מחקר חדש מוכיח שברגע שתאי גזע נכנסו למצב הזה, המכונה פלסטיות של שושלת, הם לא יכולים לתפקד ביעילות באף אחד מהתפקידים עד שהם בוחרים בגורל סופי. במסך לזיהוי הרגולטורים העיקריים של תהליך זה, רטינואי חוּמצָה, הצורה הפעילה ביולוגית של ויטמין A, עלתה על פני השטח כראווסטט מפתיע. הממצאים שופכים אור על הפלסטיות של השושלת, עם השלכות קליניות אפשריות.
"המטרה שלנו הייתה להבין את המצב הזה מספיק טוב כדי ללמוד איך לחייג אותו למעלה או למטה", אומרת איליין פוקס מרוקפלר. "עכשיו יש לנו הבנה טובה יותר של הפרעות עור ושיער, כמו גם דרך למניעת הפלסטיות של השושלת לתרום לצמיחת הגידול."
תאי גזע לא החלטיים
הפלסטיות של השושלת נצפתה ברקמות מרובות כתגובה טבעית לפציעה ותכונה לא טבעית של סרטן. אך פציעות עור קלות הן המקום הטוב ביותר לחקור את התופעה, מכיוון שהשכבות החיצוניות של העור נתונות להתעללות מתמדת. וכאשר השריטות או השפשופים פוגעים באפידרמיס, תאי גזע של זקיק השיער הם המגיבים הראשונים.
פוקס ועמיתיו החלו לבחון מקרוב את הפלסטיות של השושלת מכיוון שהיא "יכולה לפעול כחרב פיפיות", מסביר מתיו טירני, מחבר ראשי בעיתון וזוכה פוסט-דוקטורט של NIH K99 "נתיב לעצמאות" במעבדת פוקס. "התהליך הכרחי כדי להפנות מחדש תאי גזע לחלקים של הרקמה הנזקקים ביותר, אבל אם לא בודקים אותו, הוא יכול להשאיר את אותן רקמות פגיעות למצבי תיקון כרוניים ואפילו לסוגים מסוימים של סרטן."
כדי להבין טוב יותר כיצד הגוף מווסת את התהליך הזה, פוקס והצוות שלה סקרו מולקולות קטנות על יכולתן לפתור את הפלסטיות של השושלת בתאי גזע של זקיק שיער עכברים בתרבית, בתנאים שחיקו מצב של פצע. הם הופתעו לגלות שחומצה רטינואית, צורה פעילה ביולוגית של ויטמין A, חיונית לתאי גזע אלה לצאת מהפלסטיות של השושלת ולאחר מכן להיות משדלים להתמיין לתאי שיער או לתאי אפידרמיס במבחנה.
"באמצעות המחקרים שלנו, תחילה במבחנה ולאחר מכן in vivo, גילינו פונקציה לא ידועה עד כה עבור ויטמין A, מולקולה שכבר מזמן ידועה כבעלת השפעות חזקות אך לעתים קרובות תמוהות על העור ואיברים רבים אחרים", אומר פוקס. הצוות מצא שהתערבויות גנטיות, תזונתיות ואקטואליות שהגבירו או הסירו חומצה רטינואית מעכברים אישרו את תפקידה באיזון האופן שבו תאי גזע מגיבים לפציעות עור ולצמיחת שיער מחדש. באופן מעניין, הרטינואידים לא פעלו מעצמם: משחק הגומלין שלהם עם מולקולות איתות כמו BMP ו-WNT השפיע על האם תאי הגזע צריכים לשמור על שקט או לעסוק באופן פעיל בצמיחה מחדש של שיער.
הניואנס לא נעצר שם. פוקס ועמיתיו גם הוכיחו שרמות החומצה הרטינואית חייבות לרדת כדי שתאי גזע זקיק השיער ישתתפו בתיקון הפצעים – אם הרמות גבוהות מדי, הם לא מצליחים להיכנס לפלסטיות של השושלת ואינם יכולים לתקן פצעים – אבל אם הרמות נמוכות מדי, תאי גזע מתמקדים יותר מדי בתיקון פצעים, על חשבון התחדשות השיער.
"ייתכן שזו הסיבה שההשפעות של ויטמין A על ביולוגיה של רקמות היו כה חמקמקות", אומר פוקס.
ויטמין A תופס את מרכז הבמה
אחת התוצאות של ביולוגיה של רטינול שנותרה מעורפלת כל כך הרבה זמן היא שיישומי רטינואידים וויטמין A הניבו זה מכבר תוצאות מבלבלות. ידוע כי רטינואידים מקומיים ממריצים את צמיחת השיער בפצעים, אך הוכח כי רטינואידים מוגזמים מונעים מחזורי שיער וגורמים להתקרחות; השפעות חיוביות ושליליות של רטינואידים על תיקון האפידרמיס תועדו באמצעות מחקרים שונים. המחקר הנוכחי מביא לבהירות רבה יותר על ידי יציקת רטינואידים בתפקיד מרכזי יותר – בהגה של ויסות זקיק השיער ותאי גזע אפידרמיס.
"על ידי הגדרת הדרישות המינימליות הדרושות ליצירת סוגי תאי שיער בוגרים מתאי גזע מחוץ לגוף, לעבודה זו יש פוטנציאל לשנות את הדרך בה אנו ניגשים ללימוד ביולוגיה של שיער", אומר טירני.
עדיין יש לראות כיצד רטינואידים משפיעים על רקמות אחרות. "כשאתה אוכל גזר, ויטמין A מאוחסן בכבד כרטינול שם הוא נשלח לרקמות שונות", אומר פוקס. "רקמות רבות שמקבלות רטינול וממירות אותו לחומצה רטינואית זקוקות לתיקון פצעים ומשתמשות בפלסטיות של שושלת, אז יהיה מעניין לראות עד כמה רחבות יהיו ההשלכות של הממצאים שלנו על העור".
מעבדת פוקס מתעניינת גם כיצד רטינואידים משפיעים על הפלסטיות של השושלת בסרטן, במיוחד קרצינומה של תאי קשקש ותאי בסיס. "תאי גזע סרטניים אף פעם לא עושים את הבחירה הנכונה – הם תמיד עושים משהו מחוץ לקצב", אומר פוקס. "כאשר חקרנו מצב זה בסוגים רבים של תאי גזע, התחלנו להבין שכאשר הפלסטיות של השושלת לא נבדקת, היא תורמת מפתח לסרטן."
לקרצינומות של תאי בסיס יש מעט פלסטיות של שושלת, והן הרבה פחות אגרסיביות מקרצינומות של תאי קשקש. אם מחקרים עתידיים יוכיחו שדיכוי הפלסטיות של השושלת הוא המפתח לשליטה בצמיחת הגידול ולשיפור התוצאות, לרטינואידים עשוי להיות תפקיד מפתח בטיפול בסוגי סרטן אלה.
"ייתכן שדיכוי הפלסטיות של השושלת יכול לשפר את התחזית", אומר פוקס. "זה לא היה על הרדאר עד עכשיו. זו חזית מרגשת לחקור כעת".
