מדענים של ג'ונס הופקינס מזהים תפקיד חדש של לימוד גנים המשותף לכל תאי המוח של היונקים

מחקר על עכברים יכול להנחות את המרדף אחר טיפולים להפרעות בהתפתחות המוח בילדים עם מוטציות בגן SYNGAP1.

מדעני מוח ב-Johns Hopkins Medicine גילו פונקציה לא ידועה בעבר של ה- SYNGAP1 גן, א DNA רצף השולט בזיכרון ובלמידה אצל יונקים, כולל עכברים ובני אדם.

הממצא, שפורסם לאחרונה ב מַדָעעשוי להשפיע על התפתחות הטיפולים המיועדים לילדים עם SYNGAP1 מוטציות, שיש להן מגוון הפרעות נוירו-התפתחותיות המסומנות על ידי מוגבלות אינטלקטואלית, התנהגויות דמויות אוטיסטים ואפילפסיה.

בכללי, SYNGAP1כמו גם גנים אחרים, שולטים בלמידה ובזיכרון על ידי יצירת חלבונים המווסתים את עוצמת הסינפסות – הקשרים בין תאי המוח.

בעבר, אומרים החוקרים, ה SYNGAP1 חשבו שהגן פועל אך ורק על ידי קידוד של חלבון שמתנהג כמו אנזים, ויסות תגובות כימיות המובילות לשינויים בחוזק הסינפסות. כעת, אומרים המדענים, הניסויים שלהם בעכברים מראים שחלבון המקודד על ידי הגן עשוי גם לתפקד יותר כמו חלבון פיגום שמווסת את הפלסטיות הסינפטית, או כיצד סינפסות מתחזקות או נחלשות עם הזמן, ללא תלות בפעילות האנזים שלו. נראה שחלבון SynGAP פועל כמנהל תעבורה, הם אומרים, המכוון לאן ומה נמצאים חלבוני המוח בסינפסות.

גילוי וניסוי

עם הצוות שלו, ריצ'רד הוגיניר, Ph.D., הפרופסור המכובד של בלומברג למדעי המוח ולמדעי הפסיכולוגיה והמוח ומנהל המחלקה למדעי המוח של סולומון ה. סניידר בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת ג'ונס הופקינס, בודד לראשונה את SYNGAP1 גן בשנת 1998.

חלבוני SynGAP נמצאים בשפע מאוד סינפסהאומר הוגיניר, ומזמן חשבו שהתפקיד העיקרי של SynGAP היה לעורר תגובות כימיות אנזימטיות המווסתות את חוזק הסינפסה.

אבל, בעבודה עם חלבון SynGAP, הוגיניר ואחרים החלו לראות שלחלבוני SynGAP יש תכונה מוזרה כאשר הם מקיימים אינטראקציה עם חלבון הפיגום הסינפטי העיקרי, PSD-95. הם הופכים לטיפות נוזליות.

"עבור חלבון אנזימטי, השינוי המבני הזה הוא יוצא דופן", אומר הוגיניר.

כדי להתגרות ולהבין את מטרת הטרנספורמציה הנוזלית המיוחדת של SynGAP, הוגניר, המדריך למדעי המוח יואיצ'י עראקי וצוות המחקר של הוגיניר בג'ונס הופקינס תכננו ניסויים בנוירונים שבהם הם החדירו מוטציות בתחום המכונה GAP של ה-GAP. SYNGAP1 גן שיסיר את התפקוד האנזימטי של SynGAP מבלי להשפיע על המבנה שלו.

צוות ג'ונס הופקינס מצא שגם ללא הפעילות האנזימטית, הסינפסה עבדה כרגיל, מה שמצביע על כך שהתכונה המבנית בלבד חשובה מאוד לתפקוד SynGAP.

לאחר מכן, צוות המחקר עשה את אותו סוג של הנדסה גנטית בעכברים כדי להסיר את התפקוד האנזימטי של SynGAP, ומצא תוצאות דומות: סינפסות התנהגו כרגיל, ללא בעיות בפלסטיות הסינפטית, ולעכברים לא היה קושי בהתנהגות למידה וזיכרון. צוות המחקר אומר שזה מצביע על כך שהתכונה המבנית של SynGAP הספיקה להתנהגות קוגניטיבית נורמלית.

התפקוד הכפול של SynGAP וההשלכות לטיפול

כדי להבין כיצד המבנה של SynGAP מווסת סינפסות, המדענים ניתחו סינפסות מקרוב יותר כדי לגלות שחלבון SynGAP התחרה עם הקישור של קומפלקסים של קולטן AMPA/TARP, צרור חלבונים של נוירוטרנסמיטר שמחזק סינפסות וחלבון הפיגום PSD-95.

הניסויים מצביעים על כך שבמצב מנוחה, SynGAP נקשר בחוזקה ל-PSD-95, ואינו מאפשר לו להיקשר לחלבונים אחרים בסינפסה. עם זאת, במהלך הפלסטיות הסינפטית, הלמידה והזיכרון, חלבון SynGAP התנתק מ-PSD-95, עזב את הסינפסה ואיפשר למתחמי קולטנים של נוירוטרנסמיטר להיקשר ל-PSD-95. זה הפך את הסינפסה לחזקה יותר והגביר את ההעברה בין תאי המוח.

"הרצף הזה קורה ללא הפעילות הקטליטית האופיינית ל-SynGAP", אומר הוגיניר. במקום זאת, SynGAP מכלה את PSD-95 כאשר הוא קשור אליו, אך כאשר SynGAP עוזב את הסינפסה הזו, PSD-95 פתוח להיקשר לקולטני AMPA/TARP.

בילדים עם מוטציות של SynGAP, כמחצית ממספר חלבוני SynGAP נמצאים בסינפסה. עם פחות חלבוני SynGAP, PSD-95 עשוי להיקשר יותר לקולטני AMPA/TARP, לשנות את הקשרים הנוירונים וליצור את הפעילות המוגברת של תאי המוח האופיינית להתקפי אפילפסיה הנפוצים בקרב ילדים עם מוטציות SynGAP.

הוגיניר אומר ששתי הפונקציות של SynGAP – האנזימטיות ופעולת "ניהול התנועה" של חלבון פיגום – עשויות להיות חשובות כעת במציאת טיפולים להפרעות נוירו-התפתחותיות הקשורות ל-SynGAP. המחקר שלהם גם מצביע על כך שהכוונה רק לפונקציה אחת של SynGAP לבדה עשויה שלא להספיק כדי להשפיע משמעותית.

בנוסף לאראקי והוגיניר, המדענים של ג'ונס הופקינס שחיברו את הדו"ח על המחקר הם קייסי ראג'קוביץ', אליזבת גרבר, טימותי גמאצ'ה, ריצ'רד ג'ונסון, Thanh Hai Tran, Bian Liu, Qianwen Zhu, Ingie Hong ואלפרדו קירקווד.

המימון למחקר ניתן על ידי ה המכונים הלאומיים לבריאות (R01MH112151, R01NS036715, T32MH015330) וקרן המחקר SynGAP.