מחקר פורץ דרך של חוקרים מבית הספר לרפואה של איקאן בהר סיני, בשיתוף עם צוותים בינלאומיים, מגלה כי מוטציות בגן RNU4-2, גן לא מקודד, הן גורם שכיח להפרעות נוירו-התפתחותיות ברחבי העולם. תובנה זו פותחת אפיקים חדשים לאבחון והבנה של מצבים אלו.
חוקרים גילו הפרעה נוירו-התפתחותית הקשורה למוטציות בגן RNU4-2, גן לא מקודד, שעלולה להשפיע על עשרות אלפים ברחבי העולם. ממצא זה משפר את ההבנה שלנו לגבי גורמים גנטיים מאחורי הפרעות כאלה וסולל את הדרך לאבחון משופר.
מדענים זיהו הפרעה נוירו-התפתחותית, הנגרמת על ידי מוטציות בגן בודד, המשפיעה על עשרות אלפי אנשים ברחבי העולם. העבודה, שפורסמה בגיליון המקוון של 31 במאי של טֶבַע תרופהנעשתה על ידי חוקרים מבית הספר לרפואה איכאן בהר סיני בשיתוף עם עמיתים ב- אוניברסיטת בריסטול, בריטניה; KU Leuven, בלגיה; וה-NIHR BioResource, הממוקם כיום באוניברסיטת קיימברידג', בריטניה.
הממצאים ישפרו את שירותי האבחון הקליניים לחולים עם הפרעות נוירו-התפתחותיות.
חשיבות הניתוח הגנטי
באמצעות ניתוח גנטי קפדני, גילו החוקרים שמוטציות בגן קטן שאינו מקודד נקראות RNU4-2 לגרום לאוסף של תסמינים התפתחותיים שלא היו קשורים בעבר להפרעה גנטית מובהקת. גנים לא מקודדים הם חלקים של DNA שאינם מייצרים חלבונים. החוקרים השתמשו בנתונים של רצף גנום שלם בספריית המחקר הגנומית הלאומית של בריטניה כדי להשוות את הנטל של וריאנטים גנטיים נדירים ב-41,132 גנים שאינם מקודדים בין 5,529 מקרים לא קשורים עם מוגבלות אינטלקטואלית ו-46,401 בקרות שאינן קשורות.
התגלית משמעותית, שכן היא מייצגת את אחד הגורמים הגנטיים הגנטיים הבודדים הנפוצים ביותר להפרעות כאלה, במקום השני רק לתסמונת רט בקרב חולים שנרשמו על ידי שירות הרפואה הגנומית של בריטניה. יש לציין כי מוטציות אלו הן בדרך כלל ספונטניות ואינן תורשתיות, מה שמספק תובנות חשובות לגבי אופי המצב.
סכמטי המראה את המבנים של U4 ו-U6 RNAs, ואת האינטראקציות ביניהם. מוטציות באזורים המודגשים של U4 גורמות להפרעה נוירו-התפתחותית המשפיעה על עשרות אלפים. קרדיט: המעבדה של ארנסט טורו, PhD, ב-Icahn הר סיני
השלכות על אבחון ומחקר
"ביצענו ניתוח קשר גנטי גדול כדי לזהות וריאנטים נדירים בגנים שאינם מקודדים שעשויים להיות אחראים להפרעות נוירו-התפתחותיות", אומר המחבר הראשון של המחקר דניאל גרין, דוקטורט, עוזר פרופסור לגנטיקה ומדעי הגנומיקה באיכאן הר סיני ומבקר באוניברסיטת קיימברידג'. "כיום, מציאת גן בודד שמכיל גרסאות גנטיות האחראיות לעשרות אלפי חולים במחלה נדירה היא יוצאת דופן. התגלית שלנו חמקה מחוקרים במשך שנים בשל אתגרים שונים של רצף וניתוח".
יותר מ-99 אחוז מהגנים הידועים כמכילים מוטציות הגורמות להפרעות נוירו-התפתחותיות מקודדות לחלבונים. החוקרים שיערו שגנים לא מקודדים, שאינם מייצרים חלבונים, יכולים לארח גם מוטציות המובילות למוגבלות אינטלקטואלית. הפרעות נוירו-התפתחותיות, המופיעות לעתים קרובות לפני בית הספר היסודי, כרוכות בליקויים התפתחותיים המשפיעים על תפקוד אישי, חברתי, אקדמי או תעסוקתי. מוגבלות אינטלקטואלית כוללת באופן ספציפי מגבלות משמעותיות בתפקוד אינטלקטואלי (למשל, למידה, חשיבה, פתרון בעיות) והתנהגות הסתגלותית (למשל, מיומנויות חברתיות ומעשיות).
"השינויים הגנטיים שמצאנו משפיעים על גן קצר מאוד, באורך 141 יחידות בלבד, אבל לגן הזה יש תפקיד מכריע בתפקוד ביולוגי בסיסי של תאים, הנקרא שחבור גנים, הקיים בכל בעלי החיים, הצמחים והפטריות", אומר מחבר המחקר הבכיר ארנסט טורו, דוקטורט, פרופסור חבר לגנטיקה ומדעי הגנום באיכאן הר סיני ומבקר באוניברסיטת קיימברידג'. "רוב האנשים עם הפרעה נוירו-התפתחותית אינם מקבלים אבחנה מולקולרית בעקבות בדיקות גנטיות. הודות למחקר זה, עשרות אלפי משפחות יוכלו כעת לקבל אבחנה מולקולרית עבור בני משפחתם שנפגעו, מה שיביא לסיומו של אודיסיאות אבחנתיות רבות".
כיוונים עתידיים ופרשנות
בשלב הבא, החוקרים מתכננים לחקור את המנגנונים המולקולריים העומדים בבסיס התסמונת הזו בניסוי. הבנה עמוקה יותר זו מטרתה לספק תובנות ביולוגיות שיכולות יום אחד להוביל להתערבויות ממוקדות.
"מה שמצאתי מדהים הוא כיצד גורם שכיח כל כך להפרעה נוירו-התפתחותית הוחמצה בשטח כי התמקדנו בגנים מקודדים", אומרת הת'ר מפורד, MD, PhD, מהמרכז לחקר מחלות נוירולוגיות בילדים ב-St. בית החולים למחקר ילדים ג'וד שלא היה מעורב במחקר. "הגילוי של מחקר זה של מוטציות בגנים שאינם מקודדים, במיוחד RNU4-2, מדגיש סיבה משמעותית וקודם לכן התעלמו ממנה. זה מדגיש את הצורך להסתכל מעבר לאזורי קידוד, שיכולים לחשוף גורמים גנטיים רבים אחרים, ולפתוח אפשרויות אבחון חדשות והזדמנויות מחקריות".
המאמר מכונה "מוטציות בגן U4 snRNA RNU4-2 לגרום לאחת ההפרעות הנוירו-התפתחותיות המונוגניות הנפוצות ביותר."
המחברים הנותרים של המאמר הם Chantal Thys (KU Leuven, בלגיה); איאן ר. ברי, MD (אוניברסיטת בריסטול, בריטניה); ג'ואנה ג'רוויס, MD (בית החולים לנשים בבירמינגהם, בריטניה); Els Ortibus, MD, PhD (KU Leuven, בלגיה); אנדרו ד' ממפורד, MD (אוניברסיטת בריסטול, בריטניה); וקתלין Freson, PhD (KU Leuven, בלגיה).
העבודה נתמכה, בחלקה, על ידי פרסי NIH R01HL161365 ו-R03HD111492. עיין בעיתון לפרטים נוספים על מימון.
