תמונת סטילס מתוך סרטון של 21 שעות המראה גידול שלפוחית השתן האנושי (אדום) מתנקה על ידי מקרופאגים של דג זברה (ירוק). קרדיט: מאיירה מרטינז-לופס
אווטרים של דג הזברה שופכים אור חדש על טיפול בסרטן שלפוחית השתן, וחושפים כיצד מקרופאגים המופעלים על ידי חיסון BCG יכולים להרוס תאים סרטניים. גישה חדשנית זו מציעה דרך מהירה יותר להתאים אישית את הטיפולים בסרטן.
שימוש ב"אווטרים" של דג הזברה, מודל של בעלי חיים שפותח על ידי המעבדה לפיתוח סרטן והתחמקות חיסונית מולדת בקרן Champalimaud (CF), בהנהגת ריטה פיור, מאיירה מרטינז-לופס – סטודנטית לדוקטורט לשעבר במעבדה שעובדת כעת ב-Universidad de לאס אמריקה בקיטו, אקוודור – ועמיתיו חקרו את השלבים הראשוניים של פעולת החיסון Bacillus Calmette-Guérin (BCG) על תאי סרטן שלפוחית השתן. תוצאותיהם, המתפרסמות היום (1 באוגוסט 2024) בכתב העת מודלים ומנגנונים של מחלותמראים שמקרופאגים – הקו הראשון של תאי מערכת החיסון המופעלים לאחר זיהום – ממש גורמים לתאי הסרטן להתאבד ואז אוכלים במהירות את התאים הסרטניים המתים.
הרעיון מאחורי אווטארים של דג הזברה (zAvatars), שהם עדיין מודל ניסיוני, אך מבטיח מאוד, הוא די פשוט: קח תאי גידול של חולה סרטן והזריק אותם לעוברי דג הזברה. לאחר מכן הגידולים יגדלו בתוך העוברים, ויהפכו אותם למעשה לאוואטרים של אותו חולה סרטן ספציפי. לאחר מכן ניתן לבדוק את אפשרויות הטיפול השונות הזמינות עבור אותו מטופל ב- zAvatars – ובתוך מספר ימים ולא מספר שבועות, או אפילו חודשים, שנדרש באמצעות הבדיקה המסורתית בעכברים, ניתן יהיה לקבוע את הטוב ביותר טיפול עבור אותו מטופל. הבדיקה פותחה ונחקרה עם דגימות מדגימות של חולי סרטן המעי הגס.
גידול שלפוחית השתן האנושי (אדום) מוקף במקרופאגים של דג זברה (ירוק). גרעיני תאים מופיעים בכחול. קרדיט: Mayra Martinez-López et al., Disease Models and Mechanisms 2024
תובנות היסטוריות על אימונותרפיה בסרטן
לפיור היה רעיון חדש ליישום המודל. "כשהצטרפתי למעבדה של ריטה, כסטודנטית לדוקטורט" (בשנת 2019), מרטינז-לופס נזכרת, "דנו בכמה פרויקטים שאוכל לבצע, וריטה ציינה שהחיסון BCG נמצא בשימוש בחולי סרטן שלפוחית השתן." מרטינז-לופס זכרה שקיבלה את ה-BCG נגד שחפת כשהייתה ילדה בדרום אמריקה, ולאחר מכן עבדה על המחלה. "אבל זו הייתה הפעם הראשונה ששמעתי על חיסון השחפת כטיפול בסרטן", היא מציינת. וזה מיד משך את תשומת לבה.
חיסון BCG שימש לראשונה נגד שחפת בשנות ה-20 ולאחר מכן החל לשמש כטיפול האימונותרפי הראשון לסרטן בסביבות 1976. אבל עשרות שנים לפני כן, בשנות ה-90, ויליאם קולי, מנתח שעבד בבית החולים בניו יורק (כיום וייל קורנל מדיקל) מרכז) כבר בדקו תערובת של חיידקים שונים, טבעו את "הרעלים של קולי", כטיפול אימונותרפי בסרטן!
קולי הבחין שכמה חולי סרטן כמעט חסרי תקווה בבית החולים נכנסו להפוגות לכאורה "מופלאות" מהסרטן שלהם, כאשר חטפו זיהום חיידקי בעקבות הניתוח שבוצע להסרת הגידולים שלהם (תנאים סטריליים להליכים ניתוחיים היו אז פחות מאופטימליים). והרעיון שלו היה שהחלמות כאלה, רחוקות מלהיות מופלאות, נגרמו למעשה מתגובה חיסונית של החולים לזיהום.
גידול שלפוחית השתן האנושי (אדום) מתנקה על ידי מקרופאגים של דג זברה (ירוק). קרדיט: מאיירה מרטינז-לופס
קולי החל לנסות לגרום לזיהומים חיידקיים במספר חולי סרקומה והצליח לשחזר כמה הפוגות סרטניות. עם זאת, באותה תקופה השיטה שלו הייתה רחוקה מלהיות מוכחת ובטוחה – ובינתיים פותחו שיטות טיפול אחרות, כמו הקרנות – כך שהמחקר שלו לא נמשך. אבל בשנים האחרונות, תחום האימונותרפיה צבר תאוצה עצומה, והביא דרכים חדשות וחזקות יותר מבחינה מדעית לחיזוק המערכת החיסונית כדי להילחם בסרטן (https://fchampalimaud.org/news/check-up-19-cancer-immunotherapy).
"אימונותרפיה מסוג BCG עדיין נמצאת בשימוש אמפירי למדי", אומר מרטינס-לופס. "עם זאת, מכיוון שזה עובד עבור אנשים רבים, זה הפך לטיפול בסטנדרט הזהב. באופן מפתיע, מדובר באימונותרפיה יעילה מאוד, גם בהשוואה לכל כך הרבה אימונותרפיות מפוארות שנמצאות בפיתוח".
תפקידם של מקרופאגים בטיפול בסרטן
הטיפול מורכב מהחדרת חיסון BCG ישירות לשלפוחית השתן. כאשר הטיפול עובד, שיעור ההישרדות ל-15 שנים עבור חולים עם מה שמכונה סרטן שלפוחית השתן "לא פולשני" (שלב מוקדם) הוא 60% עד 70%. עם זאת, ב-30% עד 50% מהמקרים, גידולי שלפוחית השתן אינם מגיבים לטיפול ב-BCG. במקרים אלה, יש להסיר את כל השלפוחית.
עד כה, הדרך שבה חיסון BCG פועל כחומר אימונומודולטור לניקוי גידולי שלפוחית השתן לא הייתה ידועה במלואה.
תובנות מיקרוסקופיות לגבי תגובה חיסונית
הרעיון של הצוות היה שתאי חיסון, ובפרט מקרופאגים השוכנים בשלפוחית השתן, היו מעורבים. והם הצליחו לקבוע מה קורה מיד לאחר הזרקת BCG לאוואטרים של דג הזברה. לשם כך, הם השתמשו במה שנקרא מיקרוסקופיה של יריעות אור והדמיה קונפוקלית, שאפשרה להם לראות את המקרופאגים באינטראקציה עם תאי הגידול, ברזולוציה של תא בודד ובזמן אמת.
הסרטים הצבעוניים שהם השיגו על התהליך שהופעל על ידי החיסון (בו המקרופאגים ותאי הסרטן סומנו בצבעי פלורסנט שונים) הראו שמקרופאגים מגויסים בכבדות לאתר הגידול בהזרקת BCG, והורגים ישירות תאי סרטן שלפוחית השתן האנושיים באמצעות תהליך של התאבדות תאים (אפופטוזיס) תלוי בחומר הנקרא גורם נמק גידול (TNF) המופרש על ידי מקרופאגים, הפועל כמולקולת אות חזקה של מערכת החיסון.
עוד הם הראו שכאשר מקרופאגים התרוקנו ב-zAvatar, ההשפעות האנטי-גידוליות של חיסון ה-BCG נחסמו לחלוטין, ובכך הוכיחו כי מקרופאגים אכן חיוניים לתגובה האנטי-גידולית הראשונית.
"מה שמאירה ראתה", אומרת ריטה פיור, "זה שאם אתה מזריק BCG, יש לך עלייה ניכרת בכמות המקרופאגים שנכנסים לגידול." ובנוכחות BCG, תאי החיסון שינו את צבעם מאדום לצהוב, מה שאומר שהם מבטאים TNF.
"לא רק שגילינו את המנגנונים המעורבים בשלבים הראשונים של הפעולה האנטי-גידולית של החיסון, הוכחנו גם שמודל אווטאר דג הזברה הוא כלי פרה-קליני רב עוצמה לגילוי תרופות באונקולוגיה", מסכם מרטינז-לופס.
