מחקר שנערך לאחרונה זיהה תרכובות חדשות שיכולות לשפר משמעותית את היעילות של נלוקסון, תרופה מצילת חיים המשמשת לביטול מנת יתר של אופיואידים. תרכובות אלו עוזרות לנלוקסון לעבוד זמן רב יותר ובעוצמה רבה יותר, ומציעות תקווה במאבק נגד מגיפת האופיואידים המתעצמת.
תרכובת שזוהתה לאחרונה משפרת את עוצמתו ומשך הזמן של נלוקסון, על פי מחקר בעכבר.
משבר האופיואידים המתמשך בארה"ב גובה עשרות אלפי חיים מדי שנה. נלוקסון, הידוע בשם המותג שלו Narcan, סייע להצלת חיים רבים על ידי היפוך מנת יתר של אופיואידים. עם זאת, הופעתם של אופיואידים חדשים וחזקים יותר הופכת את זה למאתגר יותר ויותר עבור המגיבים הראשונים להחיות אנשים הסובלים ממנת יתר.
כעת, חוקרים מצאו גישה שיכולה להרחיב את הכוח להציל חיים של נלוקסון, אפילו מול אופיואידים מסוכנים יותר ויותר. צוות חוקרים מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת וושינגטון בסנט לואיס, אוניברסיטת סטנפורד וה- אוניברסיטת פלורידה זיהו תרופות פוטנציאליות שהופכות את הנלוקסון לחזק יותר ולאורך זמן רב יותר, המסוגלות להפוך את ההשפעות של אופיואידים בעכברים במינונים נמוכים מבלי להחמיר את תסמיני הגמילה. המחקר פורסם ב-3 ביולי ב טֶבַע.
המנגנון והמגבלות של נלוקסון
"נלוקסון הוא מציל חיים, אבל זה לא תרופת פלא; יש לו מגבלות", אמרה הסופרת הבכירה סורוטה מג'ומדר, דוקטורט, פרופסור להרדמה באוניברסיטת וושינגטון. "אנשים רבים המקבלים מנת יתר של אופיואידים זקוקים ליותר ממנה אחת של נלוקסון לפני שהם יצאו מכלל סכנה. מחקר זה הוא הוכחה למושג שאנו יכולים לגרום לנלוקסון לעבוד טוב יותר – להחזיק מעמד זמן רב יותר ולהיות חזק יותר – על ידי מתן אותו בשילוב עם מולקולה שמשפיעה על התגובות של הקולטן לאופיואידים".
אופיואידים כגון אוקסיקודון ו פנטניל עבודה על ידי החלקה בתוך כיס על הקולטן לאופיואידים, שנמצא בעיקר על נוירונים במוח. נוכחותם של אופיואידים מפעילה את הקולטן, ומעוררת מפל של אירועים מולקולריים שמשנים באופן זמני את אופן פעולת המוח: מפחית את תפיסת הכאב, מעורר תחושת אופוריה ומאט את הנשימה. דיכוי הנשימה הוא זה שהופך את האופיואידים לכל כך קטלניים.
התרכובת המולקולרית המתוארת במאמר היא מה שנקרא אפנן אלוסטרי שלילי (NAM) של קולטן האופיואידים. מאפננים אלוסטריים הם תחום מחקר חם בפרמקולוגיה, מכיוון שהם מציעים דרך להשפיע על האופן שבו הגוף מגיב לתרופות על ידי כוונון עדין של הפעילות של קולטני התרופות ולא של התרופות עצמן. מחבר שותף Vipin Rangari, PhD, עמית פוסט-דוקטורט במעבדת מג'ומדר, עשה את הניסויים כדי לאפיין כימית את התרכובת.
נלוקסון הוא אופיואיד, אך בניגוד לאופיואידים אחרים, נוכחותו בכיס הקישור אינה מפעילה את הקולטן. תכונה ייחודית זו מעניקה לנלוקסון את הכוח להפוך מנת יתר על ידי עקירת אופיואידים בעייתיים מהכיס, ובכך לנטרל את הקולטן לאופיואידים. הבעיה היא שהנאלוקסון פוחת לפני אופיואידים אחרים. לדוגמה, נלוקסון פועל במשך כשעתיים, בעוד פנטניל יכול להישאר בזרם הדם במשך שמונה שעות. ברגע שנלוקסון נושר מכיס הקשירה, כל מולקולות הפנטניל שעדיין מסתובבות יכולות להיצמד מחדש לקולטן ולהפעיל אותו מחדש, ולגרום לסימפטומים של מנת יתר לחזור.
צוות המחקר – בראשות המחברים הבכירים מג'ומדר; Brian K. Kobilka, PhD, פרופסור לפיזיולוגיה מולקולרית ותאית באוניברסיטת סטנפורד; וג'יי פ' מקלוהן, PhD, פרופסור לפרמקודינמיקה באוניברסיטת פלורידה – יצאו למצוא NAMs שמחזקים את הנלוקסון על ידי כך שהם עוזרים לו להישאר בכיס המקשר זמן רב יותר ולדכא את ההפעלה של הקולטן לאופיואידים בצורה יעילה יותר.
גילוי תרכובת 368
לשם כך, הם ביצעו סינון של ספרייה של 4.5 מיליארד מולקולות במעבדה בחיפוש אחר מולקולות שנקשרו לקולטן האופיואידים כאשר נלוקסון כבר תחוב לכיס של הקולטן. תרכובות המייצגות מספר משפחות מולקולריות עברו את המסך הראשוני, עם אחת התרכובות המבטיחות ביותר שזכו לכינוי 368. ניסויים נוספים בתאים גילו כי בנוכחות תרכובת 368, נלוקסון יעיל פי 7.6 בעיכוב ההפעלה של הקולטן לאופיואידים, חלקית מכיוון שנלוקסון נשאר בכיס הקשירה לפחות פי 10 יותר.
"התרכובת עצמה לא נקשרת היטב ללא נלוקסון," אמר אוון אובריאן, דוקטורט, המחבר הראשי של המחקר ומלומד פוסט-דוקטורט במעבדה של קובילקה בסטנפורד. "אנחנו חושבים שנלוקסון צריך להיקשר קודם, ואז תרכובת 368 מסוגלת להיכנס ולכסות אותה במקומה."
אפילו טוב יותר, תרכובת 368 שיפרה את יכולתו של נלוקסון לסתור מינון יתר של אופיואידים בעכברים ואפשרה לנלוקסון להפוך את ההשפעות של פנטניל ומורפיום ב-1/10 מהמינונים הרגילים.
עם זאת, אנשים המקבלים מנת יתר של אופיואידים ומתחדשים עם נלוקסון יכולים לחוות תסמיני גמילה כגון כאב, צמרמורת, הקאות ועצבנות. במחקר זה, בעוד שתוספת של תרכובת 368 הגבירה את עוצמת הנלוקסון, היא לא החמירה את תסמיני הגמילה של העכברים.
"יש לנו דרך ארוכה לעבור, אבל התוצאות האלה ממש מרגשות", אמר מקלוהן. "סביר להניח שגמילה מאופיואידים לא תהרוג אותך, אבל הם כל כך חמורים שמשתמשים חוזרים לעתים קרובות לקחת אופיואידים תוך יום או יומיים כדי להפסיק את התסמינים. הרעיון שנוכל להציל חולים ממנת יתר עם גמילה מופחתת עשוי לעזור להרבה אנשים".
תרכובת 368 היא רק אחת מכמה מולקולות שמראות פוטנציאל כ-NAMs של הקולטן לאופיואידים. החוקרים הגישו פטנט על ה-NAMs, ושוקדים על צמצום ואפיון המועמדים המבטיחים ביותר. מג'ומדר מעריך שיחלפו 10 עד 15 שנים עד ש-NAM משפר נלוקסון יובא לשוק.
"פיתוח תרופה חדשה הוא תהליך ארוך מאוד, ובינתיים, אופיואידים סינתטיים חדשים רק ימשיכו להגיע ולהיות חזקים יותר ויותר, מה שאומר קטלניים יותר ויותר", אמר מג'ומדאר. "התקווה שלנו היא שעל ידי פיתוח NAM, נוכל לשמר את כוחו של נלוקסון לשמש כתרופת נגד, לא משנה איזה סוג של אופיואידים יופיעו בעתיד."
המחקר מומן על ידי האגודה האמריקאית לסוכרת, איגוד הלב האמריקאי, ה- המכונים הלאומיים לבריאותויוזמת צ'אן צוקרברג.
