מחקר חדש גילה כי חלבון PIEZO2 ממלא תפקיד מכריע ברגישות יתר לכאב כרוני, מה שהופך אותו למטרה פוטנציאלית לתרופות חדשות לשיכוך כאבים. מחקר זה מצביע גם על מדוע תרופות כאב קיימות המתמקדות בתעלות נתרן תלויות מתח לא היו יעילות במידה רבה.
חוקרים במעבדתו של גארי לוין במרכז מקס דלבריק מצאו תעלת יונים שמשחקת תפקיד בכאב כרוני, ומציעה יעד פוטנציאלי חדש לתרופות לשיכוך כאבים.
קבוצת מחקר בראשות אוסקר סאנצ'ז-קרנזה תחת פרופסור גארי לוין במרכז מקס דלבריק גילתה תפקיד חדשני לחלבון PIEZO2 בהקלה על רגישות יתר לכאב כרוני. ממצא זה מצביע על שדרה חדשה פוטנציאלית לתרופות לשיכוך כאבים ועשוי להבהיר מדוע טיפולים המתמקדים בתעלות נתרן מוגנות מתח הפגינו ביצועים נמוכים כפתרונות קליניים. המחקר פורסם בכתב העת מוֹחַכתב עת מוביל לנוירולוגיה.
"יש מתאם טוב בין כאב כרוני לבין רגישות של קולטני כאב, הנקראים נוציספטורים, בבני אדם", אומר לוין. "מחקר זה מצביע על ערוץ PIEZO2 כמתווך קריטי של אותות תחושתיים השומרים על כאב כרוני."
חלבון PIEZO2 יוצר תעלת יונים בקולטנים תחושתיים אנושיים. מחקרים קודמים הראו שתעלת היונים מעורבת בהעברת חוש המישוש למוח. אנשים עם מוטציות "אובדן תפקוד" בגן PIEZO2 הינם רגישים למגע עדין או לרטט. לעומת זאת, חולים עם "מוטציות רווח בתפקוד" ב-PIEZO מאובחנים לעיתים קרובות עם הפרעות התפתחותיות מורכבות. אבל האם מוטציות של רווח בתפקוד אחראיות לרגישות יתר מכנית מעולם לא הוכחה.
מוטציה גורמת לרגישות דרמטית לנוסיצפטורים
כדי לחקור את הקשר, Sanchez-Carranza יצר שני זנים של מה שנקרא "רווח בתפקוד", כל אחד נושא גרסה שונה של גן PIEZO2 שעבר מוטציה. הוא ציפה לגלות שקולטני המגע של העכברים האלה רגישים מאוד. בניסויים בביולוגיה של התא הצוות שלו מצא שלמוטציות PIEZO2 יש השפעה חזקה על פעילות תעלת היונים. מוטציה אחת, למשל, גורמת לתעלה להיפתח בכוח של פי 10 פחות בהשוואה לערוצים רגילים ללא מוטציה.
באמצעות שיטות אלקטרו-פיזיולוגיות שפותחו במעבדת לוין, סאנצ'ז-קרנזה ועמיתיו מדדו פעילות חשמלית בנוירונים תחושתיים מבודדים מהעכברים הטרנסגניים. הם גילו שבנוסף לרגישות לקולטני מגע כצפוי, המוטציות הפכו את הקולטנים הנוציספטיביים – נוירונים שמזהים גירויים מכניים כואבים – לרגישים באופן דרמטי לגירויים מכניים.
תמונה של ביטוי גנים Piezo2 (מוצג במגנטה) בקטעי גנגליון שורש גב המותני מעכברים. קרדיט: מעבדת לוין ממרכז מקס דלבריק
יתרה מכך, החוקרים גילו שהנוציפטורים הופעלו על ידי גירויים מכניים שבדרך כלל יחוו כמגע קל.
"אתה די צריך לרסק את העור כדי להפעיל נוציצפטורים", מסביר סאנצ'ז-קרנזה. אבל הנוסיצפטורים מהעכברים המהונדסים הופעלו על ידי רמות של כוח מכני שבדרך כלל ייתפסו כמגע. הם היו רגישים להפליא".
העובדה שמוטציה בודדת ב-PIEZO2 הספיקה כדי לשנות את הפיזיולוגיה של הנוסיצפטורים מסוג אחד של נוירון לאחר, הייתה מפתיעה במיוחד, אומר לוין. באופן משמעותי יותר, כאשר הגירוי הוסר, הנוירונים המשיכו לירות. המחקר הוא הפעם הראשונה שמישהו קושר מוטציות של רווח בתפקוד בגן PIEZO2 לקולטני כאב.
PIEZO2 עשוי להיות מעורב בתסמונות כאב כמו פיברומיאלגיה
מחקרים קליניים הראו כי בחולים עם תסמונות כאב כרוניות כמו פיברומיאלגיה ונוירופתיה של סיבים קטנים, נוציפטורים של סיבי C, שהם הקולטנים התחושתיים שמתניעים כאב, הינם היפראקטיביים. כאשר חוקרים תיעדו את הפעילות של נוציצפטורים באנשים כאלה, הם גילו שהם היו פעילים בהיעדר גירוי מכני כלשהו. אבל המנגנון לא היה ברור.
"אנחנו מראים את זה רק על ידי שינוי אמינו אחד חוּמצָה ב-PIEZO2, אנחנו יכולים למעשה לחקות הרבה ממה שקורה בכאב כרוני בסיבי C", אומר לוין. בבני אדם, "PIEZO2 עשוי להיות מעורב ברבות מהפתולוגיות הללו." נוירונים נוציספטיביים הם האוכלוסייה הגדולה ביותר של נוירונים תחושתיים המעצבבים את העור – לבני אדם יש פי ארבעה יותר קולטני כאב בעור מאשר קולטני מגע.
עד 20% מהאוכלוסייה הבוגרת סובלת מכאב כרוני, על פי מחקר שנערך ב-2023 על ידי ארה"ב המכונים הלאומיים לבריאות, אשר מטופל בצורה גרועה בתרופות קיימות. אותו מחקר NIH מצא ששני שלישים מהאנשים שדיווחו על כאב כרוני ב-2019 עדיין סבלו שנה לאחר מכן.
הממצאים מצביעים על כך שהיבט מסוים של מנגנון הפתיחה של ערוצי PIEZO2 יכול להיות ממוקד על ידי תרופות כאב חדשות. מאמצים רבים בפיתוח משככי כאבים חדשים התמקדו בתעלות נתרן מוגנות מתח עם הצלחה מוגבלת, אומר לוין. "על ידי טיפול בגורם השורש של רגישות נוציצפטורים, תרופות חדשות יכולות לספק הקלה טובה יותר לסובלים מכאב כרוני."
