חוקרי UC San Diego קשרו שינויים בחילוף החומרים של שומנים להתקדמות מחלת האלצהיימר, וזיהו טיפולים חדשים פוטנציאליים על ידי התמקדות באנזים AMPK כדי לשבש מחזור של דלקת במוח.
חוקרים מאוניברסיטת סן דייגו השתמשו בטכניקות הדמיה מתקדמות כדי לחקור את התהליכים המטבוליים מאחורי מחלת האלצהיימר, מה שהוביל לאסטרטגיות חדשות פוטנציאליות לטיפול.
אלצהיימר מחלה, הסוג הנפוץ ביותר של דמנציה, פוגעת באופן משמעותי בזיכרון, בחשיבה ובהתנהגות, ומשפיעה על למעלה מ-50 מיליון אנשים ברחבי העולם מדי שנה. תחזיות מצביעות על כך שמספר זה ישולש עד 2050.
באמצעות טכנולוגיות הדמיה מתקדמות משלהם, מדענים מאוניברסיטת קליפורניה בסן דייגו חשפו כעת כיצד חילוף החומרים של שומנים, סוג של מולקולה הכוללת שומנים, שמנים והורמונים רבים, משתנה במחלת אלצהיימר. הם גם חשפו אסטרטגיה חדשה להתמקד במערכת המטבולית הזו עם תרופות חדשות וקיימות. הממצאים מתפרסמים ב מטבוליזם של תאים.
"שומנים קשורים לאלצהיימר כל זמן שידענו על המחלה", אמר הסופר הבכיר והמתכתב שו צ'ן, Ph.D., עוזר פרופסור במחלקה למדעי המוח בבית הספר לרפואה בסן דייגו באוניברסיטת קליפורניה. , בהתייחס לדו"ח המקורי של אלואיס אלצהיימר משנת 1907 שתיאר את הנוכחות החריגה של מצבורי שומן במוח של האדם הראשון שאובחן כחולה במחלה. "כל כך הרבה מהדגש מאז הושם על טאו וחלבונים אחרים עד שקהילת המחקר התעלמה במידה רבה מההיבט החשוב הזה של המחלה, עד העשור האחרון לערך".
טכניקות הדמיה חדשניות
"מונעים על ידי עניין רב בתפקודים של טיפות שומנים בהזדקנות ומחלות, יזמנו את שיתוף הפעולה הפורה הזה כדי לרתום את טכנולוגיית SRS חדשנית לחקר חילוף החומרים של שומנים במוח של עכברים טאאופתיה." אמר יאג'ואן לי, MD, Ph.D., חוקר פוסט-דוקטורט במחלקה להנדסה ביולוגית של שו צ'ין-ג'ין בבית הספר להנדסה באוניברסיטת סן דייגו ג'ייקובס. הדמיית SRS היא גישה המנתחת את האופן שבו מולקולות בדגימה מתקשרות עם אור לייזר.
תמונות אלו מציגות מיקרוגליה המכילות טיפות שומנים (כתמים לבנים). חוקרים מאוניברסיטת סן דייגו חשפו כי במוחות עם אלצהיימר ומחלות נלוות, נוירונים מורידים עודפי טיפות שומנים למיקרוגליה, מה שמעורר דלקת נוספת. קרדיט: UC San Diego Health Sciences
במוח, שומנים באים בצורה של טיפות זעירות השולטות במגוון תהליכים, כמו אגירת אנרגיה ותגובות תאי ללחץ. תהליכים אלו מוסדרים היטב במוחות טיפוסיים, אך באלצהיימר או מחלות דומות, חילוף החומרים של טיפות השומנים עלול לתפקד בצורה לקויה. בעוד שמדענים מבינים שיש קשר בין אלצהיימר לחילוף החומרים של שומנים, בדיוק איך הם משפיעים זה על זה נשאר בגדר תעלומה.
כדי לענות על שאלה זו, הצוות הסתכל ישירות על טיפות שומנים במוחם של עכברים עם עודף חלבון טאו. הם השתמשו בפלטפורמת הדמיה SRS מתקדמת שפותחה במעבדה של לינגיאן שי בבית הספר להנדסה ג'ייקובס. הפלטפורמה מאפשרת לצלם תמונות מיקרוסקופיות של טיפות שומנים בתוך תאים ללא שימוש בצבעים כימיים, שיכולים לשנות את המולקולות העדינות ולפגוע בתוצאות.
מנגנונים והשלכות
"מעניין, טיפות השומנים האינרטיות שנצפו במוח הטאואופתיה מפגינות התנהגות דומה לזו שנמצאת במוחות מזדקנים", אמר הסופר המתכתב לינגיאן שי, Ph.D., עוזר פרופסור לביו-הנדסה בבית הספר ג'ייקובס. "אנו מתמקדים כעת בהבנת המנגנונים הבסיסיים על ידי שילוב של הדמיית SRS עם טכניקות רב-תחומיות אחרות. הגישה שלנו היא ניטרלית מבחינה ביולוגית, כך שאנו מסוגלים לצפות במה שקורה במוח ברמה המולקולרית עם כמה שפחות הפרעות".
שי והצוות שלה, כולל לי, היו חלוצים בגישה החדשה, המשתמשת בגרסה שונה במיוחד של מים, הנקראת מים כבדים, בתור בדיקה מטבולית.
"במקום להשתמש בצבע כימי טיפוסי להכתמת שומנים, אנו משתמשים במים כבדים המשתתפים באופן טבעי בפעילויות המטבוליות שאנו מעוניינים בהן", הוסיף שי. "זה נותן לנו תמונה הרבה יותר ברורה של האופן שבו שומנים נוצרים באופן מרחבי-זמני, מה שלא יהיה אפשרי עם גישות אחרות. ההתמקדות הנוכחית שלנו היא בהבנת המנגנונים הבסיסיים של השינויים הדינמיים הללו של חילוף החומרים של שומנים בהקשר של הזדקנות ומחלות".
החוקרים גילו כי במוח עם טאואופתיה, נוירונים צוברים עודפי שומנים כתוצאה מלחץ או נזק. זרימה זו מאלצת נוירונים להוריד את העודף לתאי מערכת החיסון במוח, הנקראים מיקרוגליה. המיקרוגליות הללו מעוררות תגובה דלקתית שגורמת ללחץ נוסף לנוירונים, מה שמעורר מחזור חוזר ומחמיר.
בנוסף לאפיון תהליך זה, הם הצליחו לזהות גם אנזים קריטי, הנקרא חלבון קינאז המופעל על ידי אדנוזין מונופוספט (AMPK) שמתזמר את המחזור. לדברי החוקרים, שבירת מעגל זה יכולה לפתוח אפשרויות טיפול חדשות למחלת האלצהיימר. חן אופטימי במיוחד לגבי האפשרות של שימוש מחדש בתרופות קיימות שמשנות את חילוף החומרים של השומנים.
"אנחנו לא חושבים שזו תופעה מקרית", אמר חן. "הראיות מצביעות על כך שמטבוליזם של שומנים הוא מנגנון מניע למחלת אלצהיימר. ישנן תרופות רבות המכוונות לחילוף החומרים של שומנים במערכות גוף אחרות, כמו בכבד, אז אולי נוכל לשנות את המערכת הזו בצורה די דרמטית באמצעות כלים שכבר יש לנו."
עבודה זו מומנה, בחלקה, על ידי ה המכונים הלאומיים לבריאות (מענקים R01AG074273, R01AG078185, 1R01GM149976-01, R01NS111039 R21NS125395) ועל ידי קרן הסטארט-אפ מ-UC San Diego Department of Neurosciences and Jacob School of Engineering.
