צומת דרכים נוירונלית: פענוח התפתחות המוח

מחקר מגלה כיצד חלבונים מכוונים מבשרי תאי עצב להפוך לנוירונים מיוחדים.

התפתחות המוח היא תהליך מאוד מתוזמר הכולל שלבים מקבילים ורציפים רבים. רבים מהשלבים הללו תלויים בהפעלה של גנים ספציפיים. צוות בראשות כריסטיאן מאייר במכון מקס פלנק לאינטליגנציה ביולוגית גילה שחלבון בשם MEIS2 ממלא תפקיד מכריע בתהליך זה: הוא מפעיל גנים הדרושים ליצירת נוירוני הקרנה מעכבים. נוירונים אלו חיוניים לבקרת תנועה וקבלת החלטות. נמצא כי מוטציית MEIS2, המוכרת ממטופלים עם מוגבלות אינטלקטואלית חמורה, משבשת תהליכים אלו. המחקר מספק תובנות חשובות לגבי התפתחות המוח והשלכות של מוטציות גנטיות.

התפתחות תאי עצב

תאי עצב הם דוגמה מצוינת ליחסים משפחתיים שזורים. התאים המיוחדים היוצרים את המוח מגיעים במאות סוגים שונים, כולם מתפתחים מקבוצה מוגבלת של תאי אבות מוכללים – 'הוריהם' הבוסריים. במהלך הפיתוח, רק קבוצה מסוימת של גנים מופעלת בתא אב בודד. התזמון המדויק והשילוב של גנים מופעלים מחליטים באיזה נתיב התפתחותי יעבור התא. במקרים מסוימים, תאי קודמים זהים כנראה מתפתחים לנוירונים שונים להפליא. באחרים, מבשרים שונים יוצרים את אותו סוג תאי עצב.

המורכבות מעוררת מחשבה ולא קלה להתפרק במעבדה. כריסטיאן מאייר והצוות שלו יצאו לעשות זאת בכל זאת. יחד עם עמיתים במינכן ובמדריד, הם הוסיפו כעת עוד פיסת פאזל להבנתנו את התפתחות הנוירונים.

יחסי תאים מעכבים

המדענים חקרו את היווצרותם של נוירונים מעכבים המייצרים את המוליך העצבי GABA – תאים, אשר ידועים כמציגים מגוון רחב של מגוון. במוח הבוגר, נוירונים מעכבים יכולים לפעול באופן מקומי, או שהם יכולים להרחיב אקסונים ארוכי טווח לאזורי מוח מרוחקים. "אינטרנוירונים" המחוברים באופן מקומי הם חלק בלתי נפרד מהמעגל הקורטיקלי, המקשרים הדדית נוירונים בקליפת המוח. "נוירוני הקרנה" ארוכי טווח, לעומת זאת, מאכלסים בעיקר אזורים תת-קורטיקליים. הם תורמים להתנהגות מונעת, מתגמלים למידה וקבלת החלטות. שני הסוגים, אינטרנוירונים ונוירוני הקרנה, מקורם באותו אזור של המוח המתפתח. מכאן, נוירונים שזה עתה נולדו נודדים למיקומם הסופי במוח.

באמצעות גישת ברקוד, כריסטיאן מאייר וצוותו עקבו אחר היחסים המשפחתיים בין תאי קודמים ונוירונים מעכבים צעירים. הם גילו שחלבון בשם MEIS2 ממלא תפקיד חשוב כאשר תא מבשר 'מחליט' אם עליו להפוך לאינטרנורון או לנוירון הקרנה: MEIS2 מסייע למנגנון הסלולרי להפעיל את הגנים הנדרשים כדי שתא מבשר יהפוך לתא מבשר. נוירון הקרנה.

חלבון בעל השפעה מרחיקת לכת

כדי לקדם את הפיתוח הזה, MEIS2 פועל יחד עם חלבון נוסף, המכונה DLX5. כאשר MEIS2 חסר או אינו פועל כראוי, התפתחות נוירוני הקרנה נעצרת וחלק גדול יותר של תאי קודמים הופך לאינטרנורונים במקום זאת. עם זאת, MEIS2 לא יכול לעשות את העבודה בעצמו. "הניסויים שלנו מראים ש-MEIS2 ו-DLX5 צריכים להתאחד באותו זמן, ובאותם תאים", מסביר כריסטיאן מאייר. "רק השילוב של השניים יפעיל באופן מלא את הגנים המניעים את התפתחות הנוירון הקרנת."

חשיבותו של תהליך זה מודגשת על ידי דיווחים קודמים על וריאנט MEIS2 שנמצאה בחולים עם מוגבלות שכלית והתפתחות מושהית. עקב שינוי קטן בגן MEIS2, נוצר חלבון שונה במקצת. הצוות סביב כריסטיאן מאייר בדק את הגרסה הזו של MEIS2 בניסויים ומצא שהיא מובילה לכישלון בהשראת הגנים הספציפיים הדרושים ליצירת נוירוני הקרנה. "חוסר היכולת של MEIS2 להפעיל את הגנים החיוניים ליצירת נוירוני הקרנה עשויה לתרום להפרעות נוירו-התפתחותיות, כמו אלו שנצפו בחולים עם מוטציות בגן המקודד לחלבון זה", אומר כריסטיאן מאייר.

השליטה המורכבת על ידי גנים

החוקרים הסתקרנו מהגילוי הזה, החוקרים התעמקו במנגנון שבו MEIS2 מפעיל גנים ספציפיים לנוירונים להקרנה. "מטופלים עם מוטציות ב-MEIS2 סובלים ממגוון מגוון של תופעות, כמו אי-סדירות בספרות, פגיעה בהתפתחות הריאות למוח או מוגבלות אינטלקטואלית. במבט ראשון, לתסמינים האלה אין שום דבר במשותף", מספר כריסטיאן מאייר. "זה מראה עד כמה חשוב להבין שלגנים יש לעתים קרובות תפקידים שונים מאוד בחלקים שונים של הגוף."

לגנום יש מיליוני אלמנטים רגולטוריים שאינם מקודדים כמו משפרים, מקדמים ומבודדים. אלמנטים אלה אינם למעשה מקודדים לחלבונים עצמם, אך הם פועלים כמו מתגים, השולטים מתי והיכן גנים נדלקים ומכבים. "משפרים, שהם חלק מהגנום, הם כמו מתורגמנים בתא. אם MEIS2 ו-DLX5 נמצאים ביחד, סט ספציפי של משפרים הופך להיות פעיל. קבוצה ספציפית זו של משפרים היא שגורמת להקרנה של גנים של נוירונים במוח. בחלקים אחרים של הגוף, MEIS2 מקיים אינטראקציה עם חלבונים אחרים כדי לגרום לקבוצות שונות של משפרים", מסביר כריסטיאן מאייר.

מחקרים אחרונים בקנה מידה גדול של רצף אקסומים שלמים בחולים סיפקו זיהוי שיטתי ואמין ביותר של גנים בסיכון להפרעות נוירו-התפתחותיות. מחקרים עתידיים המתמקדים באינטראקציות המולקולריות בין החלבונים המקודדים על ידי גנים סיכון אלה, כגון MEIS2, יסללו את הדרך להבנה מקיפה של המנגנונים הביולוגיים העומדים בבסיס הפרעות נוירו-התפתחותיות.