מחלת כבד שומני מובילה לרוב לדלקת כבד כרונית ואף יכולה לגרום לסרטן הכבד. חוקרים גרמנים מצאו כי לוח זמנים של צום לסירוגין בעכברים יכול לעצור את ההתקדמות הזו, לזהות שני חלבונים האחראים להשפעה המגנה ולציין שתרופה מאושרת יכולה לחקות חלקית את היתרונות הללו.
התרופה מחקה חלקית את השפעות הצום.
מחלת כבד שומני מתקדמת לעיתים קרובות לדלקת כבד כרונית ועלולה לגרום בסופו של דבר לסרטן הכבד. חוקרים מהמרכז לחקר הסרטן הגרמני (DKFZ) ומאוניברסיטת טובינגן הוכיחו בעכברים שצום לסירוגין בלוח זמנים של 5:2 יכול לעצור את ההתקדמות הזו. משטר צום זה מפחית משמעותית את שכיחות סרטן הכבד בעכברים עם דלקת כבד קיימת. המדענים גילו שני חלבונים בתאי כבד שהם חיוניים להשפעה המגנה של צום. בנוסף, הם מצאו שתרופה מאושרת יכולה לשחזר חלקית את ההשפעה הזו.
מצב הכבד הכרוני השכיח ביותר הוא מחלת כבד שומני לא אלכוהולי. יכולות להיות לכך השלכות חמורות: אם לא מטפלים בה, היא עלולה להוביל לדלקת כבד (סטאטוהפטיטיס הקשורה לתפקוד מטבולי, MASH), שחמת כבד ואפילו סרטן הכבד. מחלת כבד שומני נחשבת במידה רבה לתוצאה ישירה של השמנת יתר. לא רק אנשים באירופה ובארה"ב העלו כמויות אדירות של משקל בעשורים האחרונים; השמנת יתר הופכת לנפוצה יותר ויותר במדינות מתעוררות כמו הודו וסין. כתוצאה מכך, מספר המקרים של אי ספיקת כבד וסרטן הכבד עולה בחדות במדינות הנפגעות.
"מעגל הקסמים של תזונה לא בריאה, השמנת יתר, דלקת בכבד וסרטן הכבד קשור להגבלות וסבל משמעותיות עבור אלה שנפגעו, והוא גם מהווה עומס ניכר על מערכות הבריאות", אומר מתיאס הייכנוולדר, DKFZ ואוניברסיטת טובינגן. "לכן חקרנו אם שינויים תזונתיים פשוטים יכולים להפריע ספציפית לתהליך הקטלני הזה."
צום לסירוגין כבר הוכח במספר מחקרים כאמצעי יעיל להפחתת משקל ולהקלה על הפרעות מטבוליות מסוימות. הצוות של Heikenwälder בדק כעת בעכברים האם גישה זו יכולה להגן על הכבד גם מפני ניוון שומני ודלקת כרונית.
העמידות לדלקת בכבד אינה תלויה בצריכת הקלוריות
החיות הוזנו בתזונה עתירת סוכר ושומן התואמת לתזונה המערבית האופיינית. לקבוצה אחת של עכברים הייתה גישה מתמדת למזון. כצפוי, בעלי חיים אלו עלו במשקל ובשומן בגוף ופיתחו דלקת כבד כרונית.
לעכברים בקבוצה השנייה לא נתנו דבר לאכול ביומיים בשבוע (צום לסירוגין 5:2, או בקיצור 5:2 IF), אך הורשו לאכול כמה שהם רוצים בשאר הימים. למרות הדיאטה עתירת הקלוריות, בעלי חיים אלו לא העלו במשקל, הראו פחות סימנים למחלת כבד, והיו להם רמות נמוכות יותר של סמנים ביולוגיים המעידים על נזק לכבד. בקיצור, הם היו עמידים להתפתחות MASH.
מעניין שההתנגדות להתפתחות כבד שומני הייתה בלתי תלויה בצריכת הקלוריות הכוללת, שכן החיות השלימו מיד על המנות האבודות לאחר תום תקופות הצום.
בעת ניסויים בגרסאות שונות של צום לסירוגין, נמצא שמספר פרמטרים קובעים הגנה מפני דלקת כבד: מספר ומשך מחזורי הצום משחקים תפקיד, כמו גם תחילת שלב הצום. דפוס תזונה של 5:2 עובד טוב יותר מ-6:1; שלבי צום של 24 שעות טובים יותר משל 12 שעות. תזונה לא בריאה במיוחד דורשת מחזורי דיאטה תכופים יותר.
הצוות של הייכנוולדר רצה כעת לגלות את הרקע המולקולרי של התגובה לצום. לשם כך השוו החוקרים את הרכב החלבון, המסלולים המטבוליים ופעילות הגנים בכבד של עכברים צמים ושאינם צמים. צצו שני שחקנים עיקריים האחראים לתגובת הצום המגנה: גורם השעתוק PPARα והאנזים PCK1. שני השחקנים המולקולריים פועלים יחד כדי להגביר את פירוק חומצות השומן והגלוקוניאוגנזה ולעיכוב הצטברות שומנים.
"מחזורי הצום מובילים לשינויים מטבוליים עמוקים, שיחד פועלים כמנגנוני ניקוי רעלים מועילים ועוזרים להילחם ב-MASH", אומר הייכנוולדר, ומסכם את הפרטים המולקולריים.
העובדה שהמתאמים הללו אינם רק תופעת עכברים הוכחה כאשר נבדקו דגימות רקמה מחולי MASH: גם כאן, החוקרים מצאו את אותה דפוס מולקולרי עם PPAR α ו-PCK1 מופחתים. האם PPAR α ו-PCK1 בעצם אחראים להשפעות המועילות של צום? כאשר שני החלבונים כבויים גנטית בו-זמנית בתאי הכבד של העכברים, צום לסירוגין לא הצליח למנוע דלקת כרונית או פיברוזיס.
התרופה pemafibrate מחקה את ההשפעות של PPARα בתא. האם החומר יכול גם לחקות את ההשפעה המגנה של צום? החוקרים חקרו שאלה זו בעכברים. Pemafibrate גרם לכמה מהשינויים המטבוליים החיוביים שנצפו בצום 5:2. עם זאת, הוא הצליח לחקות רק חלקית את ההשפעות המגנות של צום. "זה לא מפתיע, מכיוון שאנחנו יכולים להשפיע רק על אחד משני שחקני המפתח עם פמפיברט. למרבה הצער, תרופה שמחקה את ההשפעות של PCK1 עדיין לא זמינה", מסביר מתיאס הייקנוולדר.
צום לסירוגין כטיפול בכבד
בעוד שהייקנוולדר וצוותו התמקדו בתחילה בהשפעות של צום לסירוגין על tהוא מניעה של MASH, לאחר מכן הם חקרו האם דיאטת 5:2 יכולה גם להקל על דלקת כבד כרונית קיימת.
לשם כך, הצוות בדק עכברים שפיתחו MASH לאחר חודשים שבהם ניזונו מדיאטה עתירת סוכר ושומן. לאחר ארבעה חודשים נוספים של צום לסירוגין 5:2 (באותה דיאטה), הושוו בעלי חיים אלו לקבוצת הביקורת הלא-צום. לעכברים הצמים היו ערכי דם טובים יותר, פחות כבד שומני ודלקת כבד, ומעל הכל: הם פיתחו פחות סרטן כבד והיו להם פחות מוקדי סרטן בכבד.
"זה מראה לנו שלצום לסירוגין של 5:2 יש פוטנציאל גדול – הן במניעת MASH וסרטן הכבד, כמו גם בטיפול בדלקת כבד כרונית מבוססת", מסכם החוקר הראשי הייכנוולדר. "התוצאות המבטיחות מצדיקות מחקרים בחולים כדי לגלות אם צום לסירוגין מגן מפני דלקת כבד כרונית, כמו גם במודל העכבר."
מדוע היה צורך לחקור עכברים לניסויים אלו?
תזונה עתירת קלוריות, לא מאוזנת ואורח חיים בישיבה תורמים לעלייה החדה בשיעור האנשים הסובלים מהשמנת יתר באזורים רבים בעולם. השמנת יתר גם מגבירה את הסיכון למגוון שלם של מחלות משניות עבור אלה שנפגעו, כולל מחלות לב וכלי דם, מחלות מטבוליות, סרטן ובעיות מפרקים. הבנת המתאמים הללו, ובאופן אידיאלי, התערבות בצורה ממוקדת היא מטרת מחקר חשובה ביותר.
מספר איברים ומערכות איברים מעורבים במשותף בפיתוח השלכות בריאותיות הקשורות להשמנה. הכבד, הלבלב, המוח, איברי הלימפה ורקמת השומן פועלים כאן יחד, מה שלא ניתן לדמות בצלחת התרבית. המעי יכול גם למלא תפקיד בהתפתחות MASH. לכן התפתחות ספונטנית של סרטן הכבד מכבד שומני יכולה להיזכר ולחקור רק אם כל הגורמים הללו מקיימים אינטראקציה.
חשובה גם השפעתם של תאי מערכת החיסון הנודדים מהפריפריה של הגוף אל הכבד השומני, מופעלים שם ונודדים חזרה לגוף, שם הם מקיימים אינטראקציה עם רקמת השומן. זה יכול להיחקר רק באורגניזם שלם. ניסויים עם עכברים נחוצים גם כדי להבין איזה אורך תקופות צום משיג את התוצאות הבריאותיות הטובות ביותר בהקשר של קצב הצירקדי (יום/לילה).
משטר צום 5:2 פופולרי. זה נחשב קל יחסית להשתלב בחיי היומיום, שכן ניתן להתאים את ימי הצום לצרכים האישיים, ואין איסור על מאכלים ספציפיים. "למרות זאת, תמיד יהיו אנשים שלא יכולים לדבוק בדיאטה קפדנית בטווח הארוך", אומר הייקנוולדר. "לכן אנחנו רוצים להמשיך ולחקור באילו שילובים של תרופות אנחנו יכולים להשתמש כדי לחקות באופן מלא את ההשפעות המגנות של צום."
