פתיחת סודות החיים בעזרת הקוד העתיק של RNA

מדעני סאלק חושפים RNA יכולות המאפשרות אבולוציה דרוויניסטית בקנה מידה מולקולרי, ומקרבות את החוקרים לייצור חיי RNA אוטונומיים במעבדה.

צ'ארלס דרווין תיאר את האבולוציה כ"ירידה עם שינוי". מידע גנטי בצורה של DNA רצפים מועתקים ומועברים מדור לדור. אבל תהליך זה חייב להיות גם גמיש במקצת, ולאפשר לשינויים קלים של גנים להופיע לאורך זמן ולהכניס תכונות חדשות לאוכלוסיה.

אבל איך כל זה התחיל? האם במקורות החיים, הרבה לפני תאים וחלבונים ו-DNA, יכול היה להתרחש סוג דומה של אבולוציה בקנה מידה פשוט יותר? מדענים בשנות ה-60, כולל עמית סאלק לסלי אורגל, הציעו שהחיים התחילו ב"עולם ה-RNA", עידן היפותטי שבו מולקולות RNA קטנות וחוטיות שלטו בכדור הארץ המוקדם וביססו את הדינמיקה של האבולוציה הדרווינית.

מחקר פורץ דרך על תפקידו של RNA באבולוציה המוקדמת

מחקר חדש במכון סאלק מספק כעת תובנות חדשות על מקורות החיים, ומציג ראיות משכנעות התומכות בהשערת RNA World. המחקר, שפורסם ב הליכים של האקדמיה הלאומית למדעים (PNAS) ב-4 במרץ 2024, חושפת אנזים RNA שיכול ליצור עותקים מדויקים של גדילי RNA פונקציונליים אחרים, תוך שהוא מאפשר לגרסאות חדשות של המולקולה להופיע לאורך זמן. היכולות המדהימות הללו מצביעות על כך שהצורות המוקדמות ביותר של אבולוציה התרחשו בקנה מידה מולקולרי ב-RNA.

הממצאים גם מקרבים את המדענים צעד אחד יותר ליצירה מחדש של חיים מבוססי RNA במעבדה. על ידי מודל של סביבות פרימיטיביות אלה במעבדה, מדענים יכולים לבדוק ישירות השערות לגבי האופן שבו החיים על כדור הארץ, או אפילו כוכבי לכת אחרים, התחילו.

"אנחנו רודפים אחרי שחר האבולוציה", אומר הסופר הבכיר ונשיא סאלק ג'רלד ג'ויס. "על ידי חשיפת היכולות החדשות הללו של RNA, אנו חושפים את המקורות הפוטנציאליים של החיים עצמם, וכיצד מולקולות פשוטות יכלו לסלול את הדרך למורכבות ולמגוון החיים שאנו רואים כיום."

עלילות פיזור מציגות את האוכלוסיות המתפתחות של ראשי פטישים על פני מספר סבבים של אבולוציה. ראשי פטיש שהועתקו על ידי פולימראז בעל נאמנות נמוכה יותר (52-2) נסחפים מרצף ה-RNA המקורי (קווי מתאר לבנים) ומאבדים את תפקידם. ראשי פטיש שהועתקו על ידי הפולימראז החדש בנאמנות גבוהה יותר (71-89) שומרים על תפקוד, עם רצפים תפקודיים חדשים שצצים עם הזמן. קרדיט: מכון סאלק

הפונקציונליות הייחודית של RNA והחיפוש אחר נאמנות שכפול

מדענים יכולים להשתמש ב-DNA כדי להתחקות אחר ההיסטוריה של האבולוציה מצמחים ובעלי חיים מודרניים כל הדרך אל האורגניזמים החד-תאיים הקדומים ביותר. אבל מה שקרה לפני זה עדיין לא ברור. סלילי DNA דו-גדילי נהדרים לאחסון מידע גנטי. רבים מהגנים האלה מקודדים בסופו של דבר לחלבונים – מכונות מולקולריות מורכבות שמבצעות כל מיני פונקציות כדי לשמור על תאים בחיים. מה שמייחד את ה-RNA הוא שהמולקולות האלה יכולות לעשות קצת משניהם. הם עשויים מרצפי נוקלאוטידים מורחבים, בדומה ל-DNA, אבל הם יכולים גם לשמש כאנזימים כדי להקל על תגובות, בדומה לחלבונים. אז האם ייתכן שה-RNA שימש כמבשר לחיים כפי שאנו מכירים אותם?

מדענים כמו ג'ויס בחנו את הרעיון הזה במשך שנים, עם התמקדות מיוחדת בריבוזימים של RNA פולימראז – מולקולות RNA שיכולות ליצור עותקים של גדילי RNA אחרים. במהלך העשור האחרון, ג'ויס וצוותו פיתחו ריבוזימים של RNA פולימראז במעבדה, תוך שימוש בצורת אבולוציה מכוונת כדי לייצר גרסאות חדשות המסוגלות לשכפל מולקולות גדולות יותר. אבל רובם הגיעו עם פגם קטלני: הם לא מסוגלים להעתיק את הרצפים עם גבוה מספיק דיוק. במשך דורות רבים, כל כך הרבה שגיאות מוכנסות לרצף עד שגדילי ה-RNA המתקבלים כבר אינם דומים לרצף המקורי ואיבדו לחלוטין את תפקידם.

עד עכשיו. הריבוזים האחרון של RNA פולימראז שפותח במעבדה כולל מספר מוטציות חיוניות המאפשרות לו להעתיק גדיל של RNA עם דיוק הרבה יותר גבוה.

בניסויים אלה, גדיל ה-RNA המועתק הוא "ראש פטיש", מולקולה קטנה שמבקעת מולקולות RNA אחרות לחתיכות. החוקרים הופתעו לגלות שלא רק שהריבוזים ה-RNA פולימראז שיכפל במדויק ראשי פטיש פונקציונליים, אלא שעם הזמן החלו לצוץ וריאציות חדשות של ראשי הפטיש. הווריאציות החדשות הללו פעלו באופן דומה, אך המוטציות שלהן הקלות על שכפולן, מה שהגדיל את הכושר האבולוציוני שלהן והוביל אותן בסופו של דבר לשלוט באוכלוסיית ראשי הפטישים של המעבדה.

"מזמן תהינו כמה החיים היו פשוטים בתחילתם ומתי הם קיבלו את היכולת להתחיל לשפר את עצמם", אומר הסופר הראשון ניקולאוס פאפאסטברו, עמית מחקר במעבדה של ג'ויס. "מחקר זה מצביע על כך ששחר האבולוציה יכול היה להיות מוקדם מאוד ופשוט מאוד. משהו ברמה של מולקולות בודדות יכול לקיים את האבולוציה הדרוויניסטית, ואולי זה היה הניצוץ שאיפשר לחיים להיות מורכבים יותר, מעבר ממולקולות לתאים לאורגניזמים רב-תאיים".

הממצאים מדגישים את החשיבות הקריטית של נאמנות שכפול בהפיכת האבולוציה לאפשרית. דיוק ההעתקה של ה-RNA פולימראז חייב לחרוג מסף קריטי כדי לשמור על מידע תורשתי לאורך דורות מרובים, וסף זה היה עולה ככל שה-RNA המתפתחים גדלו בגודלם ובמורכבותם.

העתיד של חקר RNA וחיים אוטונומיים

הצוות של ג'ויס יוצר מחדש את התהליך הזה במבחנות מעבדה, תוך הפעלת לחץ סלקטיבי הולך וגובר על המערכת כדי לייצר פולימראזים בעלי ביצועים טובים יותר, במטרה לייצר יום אחד פולימראז RNA שיכול לשכפל את עצמו. זה יסמן את תחילת חיי ה-RNA האוטונומיים במעבדה, שלטענת החוקרים ניתן יהיה להשיגם בעשור הקרוב.

המדענים מתעניינים גם במה שעלול להתרחש ברגע שהמיני "עולם ה-RNA" הזה יקבל יותר אוטונומיה.

"ראינו שלחץ בחירה יכול לשפר RNA עם פונקציה קיימת, אבל אם ניתן למערכת להתפתח זמן רב יותר עם אוכלוסיות גדולות יותר של מולקולות RNA, האם ניתן להמציא פונקציות חדשות?" אומר המחבר דיוויד הורנינג, מדען צוות במעבדה של ג'ויס. "אנחנו נרגשים לענות כיצד החיים המוקדמים יכולים להגביר את המורכבות שלהם, באמצעות הכלים שפותחו כאן ב-Salk."

השיטות בהן נעשה שימוש במעבדת ג'ויס גם סוללות את הדרך לניסויים עתידיים הבודקים רעיונות אחרים לגבי מקורות החיים, כולל אילו תנאים סביבתיים היו יכולים לתמוך בצורה הטובה ביותר בהתפתחות ה-RNA, הן על כדור הארץ והן על כוכבי לכת אחרים.

העבודה נתמכה על ידי נאס"א (80NSSC22K0973) וקרן סימונס (287624).