פטריית כובע זהב (Psilocybe cubensis). קרדיט: פליקס בליי/לייבניץ-הקי, עריכה
מחקר חדש שופך אור על המבנה וההתפתחות של אנזים בפטריות פסיכואקטיביות.
החומר הפסיכואקטיבי פסילוציבין הוא המוצר הטבעי החשוב ביותר של מה שמכונה "פטריות קסם" מהסוג פסילוביה, מה שהופך את הפטריות הללו לתרופה פופולרית. עם זאת, פסילוסיבין גם הפך למעניין יותר ויותר ברפואה בשנים האחרונות עבור מספר מחלות נפש. הוא הראה תוצאות מבטיחות בטיפול בדיכאון, התמכרות וחרדה. לכן פסילוסיבין כבר נמצא בשלב מתקדם של בדיקות קליניות כמרכיב פרמצבטי פעיל.
פסילוציבין נוצר על ידי פטריות בתהליכים ביוכימיים מורכבים מהאמינו חוּמצָה L-טריפטופן. לאנזים PsiM, מתילטרנספראז, תפקיד חשוב בתהליך זה. הוא מזרז שתי תגובות מתילציה ברצף, שני השלבים האחרונים בייצור פסילוציבין.
"יש הרבה תגובות העברת מתיל בטבע", אומר דירק הופמייסטר. הוא פרופסור למיקרוביולוגיה פרמצבטית באוניברסיטת פרידריך שילר ג'נה ועומד בראש קבוצת מחקר קשורה במכון לייבניץ לחקר מוצרים טבעיים וביולוגיה של זיהום – מכון הנס קנול (Leibniz-HKI). "כאן, שאלנו את עצמנו איך בדיוק מתבצע ייצור פסילוסיבין."
שני אנזימים, מקור אחד
לשם כך, צוות מהאוניברסיטה הרפואית של אינסברוק בראשות הקריסטלוגרף ברנהרד רופ וחוקרי Jena חקר את האנזים PsiM הן ביוכימית והן באמצעות ניתוח מבנה גבישי רנטגן. שיטה זו מאפשרת להמחיש חלבונים עד לרמה האטומית, לפיה ניתן לתאר מספר שלבים של התגובה ברזולוציה גבוהה במיוחד.
בדיקה של מבנה החלבון גילתה קווי דמיון מדהימים במבנה בין האנזים הפטרייתי PsiM לבין אנזימים שבדרך כלל אחראים לשינוי של RNA. למרות שיש גם הבדלים, הדמיון המבני הגדול מצביע על כך שהאנזים הפטרייתי התפתח מתילטרנספראז RNA מתיל-טרנספראז אחד. בהתאם לכך, בעבר הייתה לו יכולת לחבר רק קבוצת מתיל בודדת למולקולת המטרה.
הביוסינתזה של פסילוסיבין מתחילה עם L-טריפטופן וכוללת שני שלבי מתילציה המזרזים על ידי PsiM. קרדיט: דירק הופמייסטר/לייבניץ-HKI
"מבשר הפסילוסיבין norbaeocystin, המומר על ידי PsiM, מחקה באופן מבני חלק מה-RNA, אך עובר מתילציה פעמיים", אומר הופמייסטר.
החלפה קטנה עם השפעה גדולה
בחקירות נוספות, החוקרים הצליחו לזהות גם חילופי חומצות אמינו מכריעות שהעניקו ל-PsiM את היכולת לבצע מתילציה כפולה במהלך האבולוציה. תהליך זה כולל את השלב האחרון בשרשרת התגובה כולה לייצור ביוטכנולוגי פוטנציאלי של החומר הפעיל: הפיכת הבאאוציסטין המתיל המתווך היחיד לפסילוסיבין כפול מתיל.
סוף ברור
החוקרים תהו אז האם PsiM יכול גם להמיר פסילוסיבין ל-aeruginascin על ידי הצמדת קבוצת מתיל שלישית. Aeruginascin הוא אנלוגי של פסילוציבין, המופיע באופן טבעי בחלק מסוגי פטריות. "השאלה היחידה היא, מאיפה זה בא?" שואל הופמייסטר.
עד כה, הייתה מחלוקת בקהילה המדעית אם התרכובת היא תוצר מטבולי של מסלול הביוסינתזה של פסילוסיבין ויכולה לנבוע מפסילוציבין דרך PsiM. המחקר מספק כעת תוצאה ברורה: "ברור שזה לא המקרה", אומר הופמייסטר. "PsiM אינו מסוגל להמיר פסילוסיבין לארוגינסין." לכן ניתן לשלול PsiM לייצור ביו-סינתטי של אנלוגי זה.
עם זאת, האנזים עשוי להיות רלוונטי לייצור פסילוציבין במיקרואורגניזמים בעתיד: "בסך הכל, התוצאות שלנו יכולות לעזור לפתח גרסאות חדשות של פסילוסיבין עם תכונות טיפוליות משופרות ולהפיק אותן ביוטכנולוגית", אומר הופמייסטר.
