מחקר על וריאנט הגן FTO rs1421085 T>C מצביע על כך שהוא התפתח כדי לסייע להישרדות האדם באקלים קר על ידי הגברת התרמוגנזה של שומן, מה שמסביר אולי את השכיחות הגבוהה שלו באוכלוסיות שהיגרו מאפריקה לאזורים קרים יותר. ממצא זה קושר תכונות גנטיות הקשורות להשמנה מודרנית להתאמות היסטוריות, ומדגיש את יחסי הגומלין המורכבים בין גנטיקה לאבולוציה.
מחקר עדכני תומך בתיאוריית "מחוץ לאפריקה", המראה כיצד וריאנט הגן FTO rs1421085 T>C עזר לבני אדם להסתגל לאקלים קר יותר על ידי שיפור התרמוגנזה ברקמת שומן חומה (BAT), מה שמספק יתרון הישרדותי. השכיחות של וריאנט זה באזורים קרים יותר מצביעה על ברירה חיובית, אם כי חריגות בתת היבשת ההודית מצביעות על כך שהגירות היסטוריות השפיעו גם על תדירות הגנים. מחקר זה מדגיש את יחסי הגומלין המורכבים בין אבולוציה, היסטוריה וגנטיקה, המחייבים חקירה נוספת של הסתגלות אנושית.
"מי אנחנו ומאיפה אנחנו באים?" שאלה בסיסית זו מרתקת את האנושות במשך אלפי שנים. התיאוריה המקובלת "מחוץ לאפריקה (OOA)" טוענת שמקורם של בני אדם מודרניים, הומו סאפיינס, באפריקה. עדויות מצביעות על כך שקבוצה קטנה של בני אדם מודרניים היגרו מאפריקה לפני כ-70,000 שנה, וכמעט כל בני האדם מחוץ לאפריקה כיום הם צאצאים של חלוצים מוקדמים אלה.
אפריקה שימשה כמקלט, הגנה על בני אדם מודרניים מתנאי קור קיצוניים במהלך עידני קרח חוזרים ונשנים. בני אדם מוקדמים הסתגלו לדרישות פיזור החום של ריצה על שטחי העשב במזרח אפריקה על ידי איבוד שיער גופם העבה. עם זאת, כאשר אבותיהם של בני האדם המודרניים עזבו את אפריקה, הם נתקלו באתגרי ההישרדות כפי שעשו חלוצים קודמים: כיצד לשמור על חום גופם באקלים קר במיוחד. האם יש שרידים בגנום האנושי המשקפים את ההתאמות האבולוציוניות של אבותינו שסבלו מסביבות קיצוניות?
תפקידם של מחקרי האגודה לכל הגנום
מחקרי איגוד רחבי הגנום (GWAS) קידמו באופן משמעותי את הגנטיקה של המחלות וסיפקו כלים חשובים לאין ערוך לחקר אירועים אבולוציוניים אנושיים. בשנת 2007, מקבץ של פולימורפיזמים נוקלאוטידים בודדים (SNPs) בתוך אינטררון 1 של FTO הגן (מסת שומן והשמנת יתר) זוהה כמקושר באופן החזק ביותר לסיכון להשמנה. עם זאת, לא היה ברור אם SNPs אלה תורמים ישירות להתפתחות השמנת יתר. המפנה הגיע ב-2015 כשקלאושניצר et al. פרסם מאמר אבן דרך ב- New England Journal of Medicine.
המחקר איתר את גרסת rs1421085 T>C בתוך FTO אשכול SNP בפעם הראשונה, המראה כי וריאנט זה עיכב את הביטוי של UCP1 (ניתוק חלבון 1), גן ליבה של תרמוגנזה, ויכולת תרמוגנית מופחתת של תאי שומן אנושיים מובחנים בז'. אמנם נראה שמחקר זה מבהיר את המנגנון המולקולרי של FTO וריאנטים של השמנת יתר, יש לציין כי יש חוסר ישיר in vivo ראיות התומכות בממצאים אלו.
ממצאים חדשים במחקר תרמוגנזה
בשנת 2023, קבוצת מחקר פרסמה מאמר ב מטבוליזם של הטבע שקרא תיגר על המסקנות לעיל. הממצאים חשפו כי עכברים הנושאים את אללים CC ההומוזיגוטים מציגים תרמוגנזה מוגברת של רקמת שומן חומה (BAT) ועמידות להשמנה הנגרמת על ידי דיאטה עתירת שומן. יש לציין כי עכברים שהכילו את אללים CC הראו 6 מעלות צלזיוס גבוה יותר מאלה עם אללים TT כאשר נחשפו לחדר קר (4 מעלות צלזיוס). תוצאות אלו הובילו אותנו לשער כי וריאנט rs1421085 T>C עשוי להיות קשור להסתגלות של יונקים לסביבות קרות.
כדי להמשיך ולחקור האם וריאנט rs1421085 T>C משפיע על תרמוגנזה בבני אדם, ביצענו לאחרונה מחקר באמצעות BAT עוברי אנושי שהושג מדגימות שהופלו עקב פגמים התפתחותיים. התוצאות הראו שנשאי אלל TC חייבים ביטוי גבוה יותר של UCP1 ב-BAT מאשר בנשאי אלל TT, תוך התאמה עם התצפיות הקודמות של הצוות בעכברים. גילוי זה הניע אותנו להעריך מחדש את הקשר בין וריאנט rs1421085 T>C, השמנת יתר ותהליכים אבולוציוניים אנושיים. האם ניתן לייחס את ההתרחבות של גרסה זו לבחירה חיובית להסתגלות אנושית לסביבות קרות?
במהלך 100,000 השנים האחרונות, בני האדם המודרניים נדדו מקווי רוחב נמוכים לקווי רוחב גבוהים, עברו מאזורים טרופיים וממוזגים לאזורים קרים יותר, ועברו מחברות ציידים-לקטים לאורח חיים חקלאי ופסטורלי. שינויים סביבתיים אלה הטילו לחצים אבולוציוניים שמילאו תפקיד מרכזי בעיצוב המגוון הפנוטיפי על פני אוכלוסיות מגוונות. לדוגמה, אוכלוסיית האינואיטים המתגוררת באזור הארקטי הקפוא מסתמכת במידה רבה על דגים ימיים השופעים בחומצות שומן רב בלתי רוויות אומגה 3 (PUFAs) לתזונה שלהם. האות הבולט ביותר של ברירה חיובית נצפה בתוך השומני חוּמצָה desaturase (אופנות) גן. יש לציין, גרסאות גנטיות אלו היו קשורות בתחילה לתכונות גובה באוכלוסיות כלליות. האם מנגנון דומה של ברירה חיובית יכול להבהיר את הנרטיב מאחורי וריאנט rs1421085 T>C?
לפיכך, באמצעות ניתוח שיטתי של תדירות rs1421085 C-אלל בקרב קבוצות אבות מגוונות, ראינו מתאם הפוך בין תדירות אלל C וטמפרטורות עור כדור הארץ הממוצעות בינואר. הדפוס שנצפה זה מצביע על כך ש"ככל שהמיקום קר יותר, כך התדירות של הגרסה הזו גבוהה יותר". לעומת זאת, לא נמצא מתאם בין התדירות לקווי אורך או גבהים בקרב אוכלוסיות. מעניין שהשינוי השלב אחר שלב של תדר אלל C עקבה אחר "מפת מסלול הנדידה האנושית המודרנית" שתועדה בעבר. בהתבסס על תוצאות אנושיות ועכבר אלה, מקיף את שניהם בַּמַבחֵנָה ו in vivo ניסויים, ובהתחשב בדפוסי ההפצה הגנטיים של אוכלוסיות אירו-אסיה ואפריקאיות, הצענו השערה שהשונות המשמעותית בתדירות אלל C בין אוכלוסיות מאפריקה לאירואסיה עשויה להיות מונעת ממנגנוני ברירה חיוביים הקשורים לרמות משתנות של מתח קור.
מתאמים גנטיים ואירועים היסטוריים
במהלך תהליך סקירת עמיתים, הבודקים ציינו כמה סטיות בניתוח המתאם, במיוחד לגבי השכיחות הגבוהה של אלל C באוכלוסיות מתת היבשת ההודית, שלא התאימה לטמפרטורות הסביבה המקומיות. בחזרה למחקרים גנטיים אנושיים, מגוון של מוצא הקשור לאירו-אסיה משתנה בין 20% ל-80% על פני אוכלוסיות אתניות הודיות מגוונות. הזרם הפוטנציאלי של אוכלוסיות או הגירות מצפון וממערב, המכונה "תיאוריית הפלישה הארית", אולי תרם לשקיעתן של הציביליזציות ההודיות העתיקות. השערנו כי פלישות היסטוריות או הגירות עשויות לשנות את תדירויות הגנים המקוריות של אוכלוסיות אינדיאניות קדומות על ידי החדרת אללים C בתדירות גבוהה מאזורים קרים בגובה רב. לכן, אירועים היסטוריים גדולים עשויים לעמוד בבסיס הממצאים הגנטיים הסותרים לכאורה הללו.
למרות היעדר ראיות ישירות ממאובנים אנושיים קדומים, המשמעות של מחקר זה נעוצה באיתור הפונקציונליות FTO וריאנט – rs1421085 T>C – כמקום הפתיחה הפוטנציאלי שהוקם כדי לשפר את הביטוי של גנים תרמוגנים אנושיים ולהיבחר באופן חיובי בתגובה לטמפרטורות קרות. ההשערות של הצוות מצביעות על כך שגרסה זו יכולה להעניק לנשאים שזה עתה נולדו יתרון הישרדותי משמעותי באקלים קר, במיוחד בטווח הקצר לאחר הלידה, על ידי שיפור התרמוגנזה של BAT. התאמה גנטית זו עשויה לייצג רק אחת מהווריאציות הרבות שבני אדם מוקדמים השתמשו כדי להתאקלם בסביבות קרות קשות. אנו צופים כי וריאנטים גנטיים נוספים הרלוונטיים למסלול אבולוציוני מורכב זה ייפרמו בעתיד.
הצוות הקדיש מאמצים נרחבים במשך יותר מעשור כדי להתעמק בגנטיקה של השמנת יתר, במיוחד תוך התמקדות ב FTO SNP באמצעות מחקרים פונקציונליים. בתחילה, שאפנו לפענח את התפקיד של וריאנט מרכזי זה בהשמנת יתר. ככל שהחקירות של הצוות התקדמו, התגלתה ההבנה ש"אותות גנטיים המשפיעים על התפתחות השמנת יתר בבני אדם מודרניים עשויים להיות מיועדים מהרגע שבו חלוצים אנושיים היגרו מאפריקה". התעמקות במחקרים גנטיים על מחלות מורכבות מודרניות כרוכה לעתים קרובות במסע ממושך ומפרך לחשיפת מקורו של הנרטיב, בהתחשב בשלל הגורמים המקריים או הבלתי נמנעים, אקראיים או מכוונים. תהליך זה משקף את הסיפור של "העיוורים והפיל", המסומן על ידי ויכוחים, סתירות, ובעיקר תמיכה שיתופית. בעוד השאלה של "מאיפה אנחנו באים?" נותר חידתי, המחקר הזה מספק הצצה לחלוצים חסרי פחד מנווטים בתוך הרוחות והשלגים של תקופות ומחוזות רחוקים.
המורכבויות של הגנטיקה האנושית טומנים בחובם סודות לא נחשפים רבים בנוגע לעמידות לקור, לצד אינספור נרטיבים עתיקים הסובבים סביב הישרדות ומוות. בדומה לציורי הסלע המעטרים את קירות מערת בלומבוס, שלנו DNA משמש כמתעד נאמן של כל אירוע ראוי לציון לאורך הנתיב המורכב של האבולוציה האנושית. מאגר מתמשך זה של ההיסטוריה שלנו דורש חקירה וחקירה בלתי פוסקת, ומציע תובנות על המסע המורכב שלנו בזמן והסתגלות.
