חוקרים במרכז לרגולציה גנומית גילו את התפקיד הקריטי של הגן Snhg11 בתפקוד ויצירת נוירונים בהיפוקמפוס, וקושרים את הפעילות המופחתת שלו לחסרי זיכרון בתסמונת דאון. מחקר זה, העושה שימוש במודלים של עכברים וניתוח רקמות אנושיות, מסמן צעד משמעותי בהבנת הבסיס הגנטי של תסמונת דאון, תוך התמקדות ב"חומר האפל" הבלתי נחקר ברובו של הגנום. המחקר מדגיש את הפוטנציאל של מיקוד ל-RNA ארוכים שאינם מקודדים כמו Snhg11 לפיתוח התערבויות טיפוליות חדשות שמטרתן לשפר תפקודים קוגניטיביים אצל אנשים עם תסמונת דאון.
הלקות השכלית שנצפתה אצל אנשים עם שלושה עותקים של כרומוזום 21 עשויה להיות מיוחסת לפעילות מופחתת של הגן Snhg11 במוחם.
מדענים במרכז לרגולציה גנומית (CRG) גילו את התפקיד המשמעותי של הגן Snhg11 בפיתוח ובפונקציונליות של נוירונים בהיפוקמפוס. ניסויים שכללו עכברים ודגימות אנושיות הראו פעילות מופחתת של גן זה במוחות הנגועים בתסמונת דאון, מה שמצביע על קשר לאתגרי הזיכרון העומדים בפני אנשים עם התסמונת. הממצאים פורסמו לאחרונה בכתב העת פסיכיאטריה מולקולרית.
באופן מסורתי, הרבה מההתמקדות בגנומיקה הייתה בגנים מקודדי חלבון, אשר בבני אדם מהווים רק 2% מהגנום כולו. השאר הוא "חומר אפל", כולל קטעים עצומים של אי-קידוד DNA רצפים שאינם מייצרים חלבונים אך זוכים להכרה יותר ויותר בשל תפקידיהם בוויסות פעילות הגנים, השפעה על יציבות גנטית ותרומה לתכונות ומחלות מורכבות.
Snhg11 הוא גן אחד שנמצא ב'חומר האפל'. זהו אי-קידוד ארוך RNA, סוג מיוחד של מולקולת RNA שמתעתקת מ-DNA אך אינה מקודדת לחלבון. RNA לא מקודדים הם מווסתים חשובים של תהליכים ביולוגיים תקינים, וביטוים החריג נקשר בעבר להתפתחות מחלות אנושיות, כמו סרטן. המחקר הוא העדות הראשונה לכך ש-RNA שאינו מקודד ממלא תפקיד קריטי בפתוגנזה של תסמונת דאון.
תסמונת דאון ותפקידו של Snhg11
תסמונת דאון היא הפרעה גנטית הנגרמת על ידי נוכחות של עותק נוסף של כרומוזום 21, הידוע גם בשם טריזומיה 21. זוהי הסיבה הגנטית השכיחה ביותר לנכות אינטלקטואלית, על פי ההערכות משפיעה על חמישה מיליון אנשים ברחבי העולם. לאנשים עם תסמונת דאון יש בעיות זיכרון ולמידה, בעיות שקשורות בעבר להפרעות בהיפוקמפוס, חלק מהמוח המעורב בלמידה וביצירת זיכרון.
"הגן פעיל במיוחד בגירוס השיניים, חלק מההיפוקמפוס החיוני ללמידה ולזיכרון ואחד מאזורי המוח הבודדים שבהם נוצרים נוירונים חדשים ברציפות לאורך החיים. מצאנו ש-Snhg11 שבא לידי ביטוי בצורה לא תקינה גורמת לנוירוגנזה מופחתת ולפלסטיות שונה, אשר ממלאת תפקיד ישיר בלמידה ובזיכרון, ובכך מעידה על תפקיד מפתח בפתופיזיולוגיה של מוגבלות אינטלקטואלית", אומר ד"ר סזאר סיירה, המחבר הראשון של המאמר.
המחברים חקרו את ההיפוקמפוס במודלים של עכברים בעלי מבנה גנטי הדומה לתסמונת דאון בבני אדם. בהיפוקמפוס יש סוגי תאים רבים ושונים, והמחקר נועד להבין כיצד נוכחות של כרומוזום 21 נוסף משפיעה על תאים אלו.
הפעילות של Snhg11 (אדום) בתמונה באזור הגירוס המשונן של ההיפוקמפוס בעכברים. קרדיט: Cesar Sierra/Centro de Regulación Genómica (CRG)
החוקרים בודדו גרעינים מתאי המוח והשתמשו בטכניקה שנקראת רצף RNA יחיד גרעיני כדי לראות אילו גנים פעילים בכל תא. אחד הממצאים הבולטים ביותר היה בתאים של gyrus dentate, שם החוקרים זיהו הפחתה חשובה של הביטוי של Snhg11. החוקרים מצאו גם רמות נמוכות יותר של Snhg11 באותם סוגי רקמות ממוח אנושי שלאחר המוות עם טריזומיה 21, מה שמצביע על הרלוונטיות למקרים האנושיים.
כדי להבין את ההשפעות של ביטוי Snhg11 המופחת על הקוגניציה ותפקוד המוח, החוקרים הפחיתו בניסוי את פעילות הגן במוחם של עכברים בריאים. הם מצאו שרמות נמוכות של Snhg11 היו מספיקות כדי להפחית את הפלסטיות הסינפטית, שהיא היכולת של קשרים עצביים להתחזק או להיחלש לאורך זמן. פלסטיות סינפטית חיונית ללמידה ולזיכרון. זה גם הפחית את יכולתו של העכבר ליצור נוירונים חדשים.
כיוונים עתידיים וטיפולים פוטנציאליים
כדי להבין את ההשפעה האמיתית של הממצאים שלהם, החוקרים ערכו גם בדיקות התנהגות שונות עם עכברים. ניסויים אלו אישרו כי רמות נמוכות של Snhg11 הובילו לבעיות זיכרון ולמידה דומות כפי שניתן לראות בתסמונת דאון, דבר המצביע על כך שהגן מווסת את תפקוד המוח.
Snhg11 נקשר בעבר לשגשוג תאים בסוגים שונים של סרטן. החוקרים מתכננים לבצע מחקר נוסף כדי לגלות את מנגנוני הפעולה המדויקים המעורבים, מידע שיכול לפתוח אפיקים פוטנציאליים להתערבויות טיפוליות חדשות. הם גם יחקרו האם גנים אחרים הכוללים RNA ארוכים שאינם מקודדים, שרבים מהם טרם התגלו, עשויים גם הם לתרום למוגבלות אינטלקטואלית.
"ישנן התערבויות רבות כדי לעזור לאנשים עם תסמונת דאון לחיות באופן עצמאי, אך רק מעטות הן תרופתיות. מחקרים כמו זה עוזרים להניח את היסודות למציאת אסטרטגיות שיכולות לעזור לשפר את תפקודי הזיכרון, הקשב והשפה, או למנוע ירידה קוגניטיבית הקשורה להזדקנות", אומרת ד"ר מארה דירסן, מחברת שותפה של המאמר ומנהיגת קבוצה של הסלולר & מעבדת נוירוביולוגיה מערכות במרכז לרגולציה גנומית.
