Lenacapavir, תרופה אנטי-רטרו-ויראלית חדשנית, מסכלת את שכפול ה-HIV על-ידי ערעור הקפסיד המגן שלו, כאשר מחקר מ-UNSW סידני מספק תובנות חיוניות לגבי המנגנון והפוטנציאל שלו לפיתוחים אנטי-ויראליים נוספים.
לפני קצת יותר משנה אישרו האיחוד האירופי ומנהל המזון והתרופות האמריקאי תרופה אנטי-רטרו-ויראלית חדשה שמטרתה להילחם בכשל חיסוני אנושי נגיף זיהומים (HIV). בשם Lenacapavir, תרופה זו מייצגת את התרופה הראשונה מסוגה המיועדת במיוחד למעטפת המגן של נגיף ה-HIV, המכונה קפסיד HIV, ומציעה גישה חדשה לטיפול בחולים.
לצוות בינלאומי של חוקרים בראשות החוקרים הרפואיים של UNSW בסידני יש כעת את הפרטים על האופן שבו התרופה החדשה הזו דוחפת את קפסיד ה-HIV לנקודת שבירה, ועוצרת את הנגיף בדרכו. המנגנונים המולקולריים שהם חשפו מתפרסמים בכתב העת eLifeויכול לעזור לשכלל ולעצב טיפולים אנטי-ויראליים יעילים יותר.
HIV עוטף את החומר הגנטי שלו במעטפת חלבון כדי להגן על הנגיף בזמן שהוא הופך את הגנומי שלו RNA לְתוֹך DNA בדרך לגרעין לאחר הכניסה לתא המטרה. פותח על ידי חברת הביופרמצבטיקה Giliad Sciences, lenacapavir תוכנן כדי לסכל את ההגנה הזו שמעניק הקפסיד. ותרופה חזקה וארוכת טווח זו היא הטיפול הראשון, ועד כה היחיד, המאושר נגד HIV שעושה זאת.
"העובדה שהקפסיד ממלא תפקיד מרכזי במספר שלבים של מחזור החיים הנגיפי, ולכן מייצג יעד סמים טוב באמת, היא מושג שצמח רק בשנים האחרונות", אמר פרופסור טיל בקינג, שהוביל את הצוות יחד עם ד"ר דיוויד ז'אק.
לבנות אותם קשה כדי לשבור אותם
על ידי שילוב של מחקרי זיהום בתאים עם הדמיה של מולקולה אחת, החוקרים הראו כיצד lenacapavir שיבש את מחזור החיים של HIV. היו שהאמינו שהתרופה מקשיחה את הקפסיד כדי לנעול את הנגיף, ובכך מונעת ממנו לבסס זיהום. במקום זאת, הצוות ראה שהקפסיד, מחוזק על ידי התרופה, הפך למעשה שביר מאוד.
"מה שמצאנו הוא שהייצוב ההיפר הזה הוביל למעשה לשבירה מוקדמת של הקפסיד, לפני שהנגיף יכול לסיים להמיר את ה-RNA שלו ל-DNA", אמר פרופסור בקינג.
Lenacapavir גורם לקפסיד HIV להיקרע לפני שהוא יכול להעביר את החומר הגנטי שלו לגרעין התא המארח. קרדיט: ספריית תמונות בריאות הציבור, CDC
בתא המטרה, הקפסיד היה נקרע לפני שהנגיף מגיע לגרעין, ומשאיר את החומר הגנטי שלו חשוף לסביבה העוינת בציטופלזמה של התא המארח. כדי לחקור את ההשפעה של lenacpavir על קפסידים בודדים לאורך זמן, הצוות עבד עם חלקיקים דמויי HIV שאינם זיהומיים המיוצרים על ידי תאים.
"עם מערך המיקרוסקופ שלנו, אנו יכולים להסתכל על שלמות הקפסידים. על ידי ניטור שחרור של תגי פלורסנט שהועמסו לתוך הקפסיד, נוכל לקבוע מתי בדיוק הוא נסדק", אמר ד"ר וולש, אחד ממחבריו הראשיים של המחקר.
עם ד"ר ליאו ג'יימס ועמיתים אחרים במעבדה לביולוגיה מולקולרית בבריטניה, הצוות בחן גם את בנייתם של קפסידים חדשים, תוך יצירת תהליך שיתרחש לאחר שעותקים חדשים של הגנום הנגיפי יצטברו לשחרור מנגועים. תאים. הם מצאו כי lenacapavir חיבל בשלמות הקפסיד בשלב זה של מחזור החיים של HIV גם על ידי האצת בניית הקפסיד כדי לאלץ שגיאות בנייה. הקפסידים המעוותים שנוצרו לא הצליחו להיסגר כראוי ולא הצליחו להגן על הגנום הנגיפי מפני התקפה.
מחקר זה לא רק מיישב את הוויכוח בשאלה האם תרופות המכוונות לקפסיד מחזקות או מחלישות את הקפסיד, ניתן לנצל את המנגנון שנחשף גם למטרת וירוסים אחרים הבונים קפסידים כדי לחסות מהגנות מארח.
"לנקפביר הוא בסדרי גודל טוב יותר מכל תרכובת אחרת שמכוונת לקפסיד. התוצאות שלנו נותנות תוכנית ממש טובה לאופן שבו התרופה הזו מסוגלת להיות כל כך יעילה", אמר ד"ר וולש.
המחקר מומן על ידי המועצה הלאומית לבריאות ולמחקר רפואי, קרן Wellcome ומועצת המחקר האוסטרלית.
