מחקר עדכני מגלה שגבפנטין יכול למנוע חוסר תפקוד מטבולי הנגרם על ידי פציעות בחוט השדרה על ידי עיכוב יתר של חלבונים עצביים, מה שמציע אסטרטגיית טיפול מוקדמת פוטנציאלית להפחתת מחלות קרדיומטבוליות קשורות.
מחקר בעכברים מגלה שתרופה בשימוש נרחב מונעת נזק לרקמת השומן מפציעות
מחקר חדש בבעלי חיים מצביע על כך שמצבים כמו סוכרת, התקפי לב ומחלות כלי דם, המאובחנים בדרך כלל אצל אנשים עם פציעות חוט שדרה, עשויים להיות קשורים לפעילות נוירונית חריגה בעקבות הפציעה. פעילות זו עלולה לגרום לדליפה של תרכובות של רקמת שומן בטני ולהצטבר בכבד ובאיברים אחרים, כך מצא מחקר חדש בבעלי חיים.
לאחר שגילו את הקשר בין תפקוד נוירונים לא מווסת לבין פירוק של טריגליצרידים ברקמת שומן בעכברים, חוקרים גילו שקורס קצר של התרופה gabapentin, הנרשם בדרך כלל לכאב עצבי, מנע את ההשפעות המטבוליות המזיקות של הפגיעה בחוט השדרה.
Gabapentin מעכב חלבון עצבי שאחרי שמערכת העצבים ניזוקה, הופך לפעילות יתר וגורם לבעיות תקשורת – במקרה זה, משפיע על נוירונים תחושתיים ורקמת השומן הבטן שאליה הם שולחים אותות.
מנגנון פעולה
"אנחנו מאמינים שיש ארגון מחדש לא מסתגל של מערכת החישה שגורם לשומן לעבור שינויים, שמתחיל שרשרת של תגובות – טריגליצרידים מתחילים להתפרק לגליצרול וחומצות שומן חופשיות המשתחררות במחזור ונקלטות בכבד, בלב, השרירים, והצטברות, הקמת תנאים עבור אִינסוּלִין התנגדות", אמרה הסופרת הבכירה אנדריאה טדסקי, עוזרת פרופסור למדעי המוח במכללת אוהיו סטייט לרפואה.
"באמצעות מתן gabapentin, הצלחנו לנרמל את התפקוד המטבולי."
המחקר פורסם לאחרונה בכתב העת דוחות תאים תרופה.
מחקרים קודמים מצאו כי מחלות קרדיומטבוליות הן בין הסיבות המובילות למוות בקרב אנשים שחוו פגיעה בחוט השדרה. הפרעות כרוניות אלו עשויות להיות קשורות לתפקוד לקוי בשומן הלבן הקרביים (או ברקמת השומן), אשר יש לו תפקיד מטבולי מורכב של אגירת אנרגיה ושחרור חומצות שומן לפי הצורך לדלק, אך גם עוזרות לשמור על רמות הסוכר בדם בקיל אחיד.
חקירות מוקדמות יותר של מחלות אלו באנשים עם נזק נוירוני התמקדו בתפקוד רקמת השומן ובתפקיד מערכת העצבים הסימפתטית – פעילות עצבית הידועה בתגובת "הילחם או ברח" שלה, אך גם מווסת של רקמת השומן המקיפה את אברי הבטן.
במקום זאת, Debasish Roy – חוקר פוסט-דוקטורט במעבדת Tedeschi ומחבר ראשון של המאמר – החליט להתמקד בנוירונים תחושתיים בהקשר זה. Tedeschi ועמיתיו הראו בעבר שחלבון קולטן עצבי בשם alpha2delta1 מתבטא יתר על המידה לאחר פגיעה בחוט השדרה, והפעלתו המוגברת מפריעה לתפקוד לאחר הפציעה של האקסונים, שלוחות ארוכות ודקות של גופי תאי עצב המעבירים מסרים.
תצפיות מניסויים
בעבודה חדשה זו, החוקרים צפו לראשונה כיצד נוירונים תחושתיים מתחברים לרקמת השומן בתנאים בריאים, ויצרו מודל של עכבר פגיעות חוט שדרה שהשפיע רק על אותם נוירונים – מבלי להפריע למערכת העצבים הסימפתטית.
ניסויים גילו מפל של פעילות חריגה בתוך שבעה ימים לאחר הפציעה בנוירונים – אם כי רק בתפקוד התקשורת שלהם, לא בצמיחה מחדש או במבנה שלהם – וברקמת השומן הקרביים. הביטוי של הקולטן alpha2delta1 בנוירונים תחושתיים גדל כאשר הם הפרישו יתר על המידה נוירופפטיד בשם CGRP, כל זאת תוך כדי תקשורת באמצעות העברה סינפטית לרקמת השומן – שבמצב של חוסר ויסות, העלה את רמות החלבון הקולטן שהתחבר ל-CGRP .
"אלה שינויים מהירים למדי. ברגע שאנו משבשים את העיבוד החושי כתוצאה מפגיעה בחוט השדרה, אנו רואים שינויים בשומן", אמר טדסקי. "נוצר מעגל קסמים – זה כמעט כמו שאתה לוחץ על דוושת הדלק כדי שהדלק במכונית שלך ייגמר, אבל מישהו אחר ממשיך למלא את המיכל, כך שהוא אף פעם לא נגמר."
התוצאה היא זליגה של חומצות שומן חופשיות וגליצרול מרקמת השומן, תהליך הנקרא ליפוליזה, שיצא משליטה. התוצאות הראו גם עלייה בזרימת הדם ברקמת השומן וגיוס תאי חיסון לסביבה.
"השומן מגיב לנוכחות של CGRP, והוא מפעיל ליפוליזה", אמר טדסקי. "CGRP הוא גם מרחיב כלי דם חזק, וראינו וסקולריזציה מוגברת של השומן – כלי דם חדשים שנוצרים כתוצאה מהפגיעה בחוט השדרה. וגיוס מונוציטים יכול לעזור להקים מצב פרו-דלקתי כרוני".
השתקת הגנים המקודדים לקולטן alpha2delta1 החזירה את רקמת השומן לתפקוד תקין, מה שמעיד על כך ש-gabapentin – המכוון אל alpha2delta1 ובן זוגו, alpha2delta2 – היה מועמד טוב לטיפול. המעבדה של טדסקי הראתה בעבר במחקרים בבעלי חיים שגבפנטין סייע בשיקום תפקוד הגפיים לאחר פגיעה בחוט השדרה והגביר את ההתאוששות התפקודית לאחר שבץ.
אבל בניסויים האלה, רוי גילה משהו מסובך לגבי gabapentin: התרופה מנעה שינויים ברקמת השומן הבטנית והורידה CGRP בדם – ובתמורה מנעה זליגה של חומצות שומן לכבד חודש לאחר מכן, וביססה תנאים מטבוליים נורמליים. אבל באופן פרדוקסלי, העכברים פיתחו עמידות לאינסולין – תופעת לוואי ידועה של gabapentin.
הצוות שינה טקטיקות של מתן תרופות, החל במינון גבוה והפחתה – והפסיק לאחר ארבעה שבועות.
"בדרך זו, הצלחנו לנרמל את חילוף החומרים למצב הרבה יותר דומה לעכברי שליטה", אמר רוי. "זה מצביע על כך שכאשר אנו מפסיקים את מתן התרופה, אנו שומרים על פעילות מועילה ומונעים זליגה של שומנים בכבד. זה היה ממש מרגש".
לבסוף, חוקרים בדקו כיצד גנים הידועים כוויסות רקמת שומן לבנה הושפעו ממיקוד אלפא2delta1 גנטית או באמצעות gabapentin, ומצאו ששתי ההתערבויות הללו לאחר פציעת חוט השדרה מדכאות גנים האחראים לשיבוש תפקודים מטבוליים.
טדסקי אמר כי הממצאים המשולבים מצביעים על התחלת טיפול בגבאפנטין מוקדם לאחר פציעה בחוט השדרה עשויה להגן מפני מצבים מזיקים הכוללים רקמת שומן שמובילה למחלה קרדיומטבולית – ויכולה לאפשר הפסקת התרופה תוך שמירה על היתרונות שלה והורדת הסיכון לתופעות לוואי.
עבודה זו נתמכה על ידי מענקים מהמכון הלאומי להפרעות נוירולוגיות ושבץ המכונים הלאומיים לבריאותועל ידי תוכנית פגיעות מוח כרוניות במדינת אוהיו.
