כמו נורה, תאי CAR T שנועדו להרוג סרטן נשרפים לעתים קרובות עקב תשישות והתמדה לקויה. דואן ואחרים. גילה שגורם שעתוק בשם FOXO1 אחראי לשמירה על אנרגיה של נורת ה-CAR T על ידי הפעלת גנים המונעים תשישות, מקדמים התמדה ומשפרים פעילות אנטי-גידולית של תאי CAR T. קרדיט: ג'ררדו סוטילו, סטנפורד רפואה
FOXO1 נדרש לזיכרון תאי T והוא מקושר לתוצאות קליניות ארוכות טווח בטיפול בתאי CAR T.
טיפול בתאי CAR T שינה את האופן שבו סוגים מסוימים של סרטן מטופלים, וככל שתאי CAR T חיים זמן רב יותר בגופו של המטופל, כך הם מגיבים לסרטן ביעילות רבה יותר.
כעת, במחקר חדש, חוקרים מבית החולים לילדים בפילדלפיה (CHOP) ובסטנפורד רפואה מצאו שחלבון בשם FOXO1 משפר את ההישרדות והתפקוד של תאי CAR T, מה שעשוי להוביל לטיפולים יעילים יותר בתאי CAR T ועלול להתרחב. השימוש בו בסוגי סרטן קשים לטיפול. הממצאים פורסמו לאחרונה בכתב העת טֶבַע.
תפקידם של תאי T בטיפול בסרטן
תאי T הם סוג של תא חיסון המזהה והורג פתוגנים על מנת להגן על המארח. סרטן מסוגל לעתים קרובות להתחמק מהמערכת החיסונית של הגוף, אך כתוצאה מטיפול בתאי CAR T, ניתן לתכנת מחדש את תאי ה-T של המטופל עצמו לזהות ולהרוג תאים סרטניים אלה, מה שהוביל לטיפולים מאושרים על ידי ה-FDA עבור סוגים מסוימים של לימפומות ולוקמיה.
עם זאת, פחות מ-50% מהחולים המקבלים טיפול בתאי CAR T נשארים נרפאים לאחר שנה. אחת הסיבות לכך היא שתאי CAR T לרוב אינם שורדים מספיק זמן בחולים כדי למגר לחלוטין את הסרטן שלהם. מחקרים קודמים הוכיחו שלמטופלים שנרפאים באמצעות טיפול בתאי CAR T יש לרוב תאי CAR T החיים יותר ויכולים להילחם בהצלחה רבה יותר בתאים סרטניים.
מחקר על שיפור תוחלת החיים של תאי CAR T
כדי לקבוע מה עוזר לתאי CAR T לחיות זמן רב יותר, חוקרים רצו להבין את הביולוגיה הבסיסית מאחורי תאי T זיכרון, שהם סוג של תאי T טבעיים שמטרתם להתמיד ולשמור על תפקוד. חלבון אחד של עניין, FOXO1, המפעיל גנים הקשורים לזיכרון תאי T, נחקר בעבר בעכברים, אך עדיין לא נחקר בתאי T אנושיים או בתאי CAR T.
"על ידי לימוד גורמים המניעים זיכרון בתאי T, כמו FOXO1, נוכל לשפר את ההבנה שלנו מדוע תאי CAR T מתמשכים ופועלים ביעילות רבה יותר אצל חלק מהמטופלים בהשוואה לאחרים", אמר מחבר המחקר הבכיר אוון ובר, PhD, עוזר פרופסור רפואת ילדים בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת פנסילבניה פרלמן וחוקר תאים וריפוי גנטי בתוך מרכז CHOP לחקר סרטן בילדות (CCCR) והמרכז לטיפול סלולרי ומולקולרי (CCMT).
כדי ללמוד עוד על תפקידו של FOXO1 בתאי CAR T אנושיים, החוקרים במחקר זה השתמשו ב-CRISPR כדי למחוק את FOXO1. הם מצאו שבהיעדר FOXO1, תאי CAR T אנושיים מאבדים את יכולתם ליצור תא זיכרון בריא או להגן מפני סרטן במודל של בעלי חיים, מה שתומכים בתפיסה ש-FOXO1 שולט בזיכרון ובפעילות אנטי-גידולית.
השפעת FOXO1 על טיפול תאי CAR T
לאחר מכן החוקרים יישמו שיטות כדי לאלץ תאי CAR T לבטא יתר על המידה FOXO1, שהפעילה גנים של זיכרון ושיפרה את יכולתם להתמיד ולהילחם בסרטן במודלים של בעלי חיים. לעומת זאת, כאשר החוקרים ביטאו יתר על המידה גורם מקדם זיכרון שונה, לא היה שיפור בפעילות תאי CAR T, דבר המצביע על כך ש-FOXO1 ממלא תפקיד ייחודי יותר בקידום אריכות ימים של תאי T.
חשוב לציין, חוקרים גם מצאו ראיות לכך שפעילות FOXO1 בדגימות חולים מתאמת עם התמדה ושליטה במחלות ארוכות טווח, ובכך משליכה את FOXO1 בתגובות קליניות של תאי CAR T.
"ממצאים אלה עשויים לסייע בשיפור העיצוב של טיפולים בתאי CAR T ועשויים להועיל למגוון רחב יותר של חולים", אמר ובר. "אנחנו משתפים פעולה כעת עם מעבדות ב-CHOP כדי לנתח תאי CAR T מחולים עם התמדה יוצאת דופן כדי לזהות חלבונים אחרים כמו FOXO1 שניתן למנף אותם לשיפור העמידות והיעילות הטיפולית."
מחקר זה נתמך על ידי המכון הלאומי לסרטן אימונותרפיה לגילוי ופיתוח מענקים 1U01CA232361-A1, K08CA23188-01, U01CA260852 ו-U54CA232568-01; המכון הלאומי לחקר הגנום האנושי מענק K99 HGHG012579 (CAL); מכון פארקר לאימונותרפיה נגד סרטן; V הקרן לחקר הסרטן; פרס המלגה של החברה לאימונותרפיה בסרטן; Stand Up 2 Cancer – St. Baldrick's – מענק NCI SU2CAACR-DT1113; והקרן של וירג'יניה ו-DK לודוויג לחקר הסרטן וה-NCI מעניקה U2C CA233285.
