מחקר חדש מצא נוירונים במוח המפרידים בין תחושת המלאות לבחילה בתרופות להשמנה, מה שסלל את הדרך לטיפולים המדכאים תיאבון מבלי לגרום לתופעות לוואי.
מחקרים מראים את הפוטנציאל ליצירת תרופה חדשה המדכאת תיאבון מבלי לגרום לבחילה.
הפרק הבא בסיפור של תרופות פופולריות להשמנה יוצרות כותרות יכול להתמקד בהבנת התחושה הפיזית של שובע לאחר אכילה בהשוואה לוויסות המוח של בחילה. חוקרים במרכז החושים הכימיים של מונל זיהו קבוצה של נוירונים במוח שמנהלים את צריכת המזון מבלי לגרום לבחילה במודלים של בעלי חיים, ומבדילים בין ההיבטים המועילים של תרופות אלו לבין תופעות הלוואי שלהן.
המחקר, שפורסם בכתב העת טֶבַע, מתאר שני מעגלים עצביים נפרדים השולטים בהשפעות שונות של אותה תרופה. התרופות שנחקרו הן בין התרופות היעילות ביותר לירידה במשקל – הידועות כאגוניסטים לרצפטור פפטיד-1 (GLP1R) ארוכי טווח – אשר יוזמות תגובות נוירוכימיות באמצעות קולטנים המתבטאים בגוף.
אחת התרופות המבוססות על GLP1 היעילות והפופולריות ביותר – הנקראת semaglutide ומשווקת בשם Ozempic ו-Wegovy – מייצרת תוצאות מרשימות של ירידה במשקל בניסויים קליניים. על פי ארגון הבריאות העולמי, בשנת 2022, 1 מכל 8 אנשים ברחבי העולם חי עם השמנת יתר, מה שהפך את פיתוח תרופות כמו אלה לחשיבות עצומה.
הפעלת נוירונים המבטאים קולטן ל-GLP1 ב-nucleus tractus solitarius (מגנטה) מגבירה את שובע מבלי לגרום לבחילה או סלידה. קרדיט: Alisha Acosta, Monell Chemical Senses Center
התגברות על תופעות לוואי בטיפול בהשמנת יתר
"אחד החסמים לטיפולים תרופתיים בהשמנת יתר הוא תופעות לוואי כמו בחילות והקאות", אמרה הסופרת הבכירה אמבר ל' אלחדף, דוקטור, מונל עוזרת חבר. "לא היה לנו מושג טוב אם תופעות הלוואי הלא נעימות הללו קשורות או נחוצות להשפעות הירידה במשקל."
כדי לגלות זאת, צוות מונל חקר את המעגלים המוחיים המקשרים בין תחושת שובע לאחר בליעת ארוחה לבין אלו שגורמים להימנעות ממזון עקב תחושת בחילה. החוקרים מצאו כי נוירונים במוח האחורי מתווכים את שתי ההשפעות של תרופות ההשמנה הללו, ובאופן בלתי צפוי גם גילו כי הנוירונים הבודדים המתווכים שובע ובחילות שונים.
שתיים-פוטון הדמיה של נוירוני GLP1R במוח האחורי בעכברים חיים הראתה שרוב הנוירונים הבודדים מכוונים להגיב לגירויים שהם או תזונתיים או סרחניים, אבל לא שניהם. יתרה מכך, המחקר גילה כי נוירוני GLP1R בחלק אחד של המוח האחורי נקראים אזור פוסטרמה מגיבים יותר לגירויים אברסיביים, בעוד נוירוני GLP1R באזור אחר הנקרא nucleus tractus solitarius להישען לגירויים תזונתיים.
לאחר מכן, הצוות תמרן בנפרד את שתי הקבוצות של נוירוני GLP1R כדי להבין את ההשפעות שלהם על התנהגות. הם גילו שהפעלת נוירונים ב-nucleus tractus solitarius מעוררת שובע, ללא התנהגות סלידה; ואילו הפעלת נוירונים באזור postrema מעוררת תגובת סלידה חזקה. חשוב לציין, תרופות ההשמנה הפחיתו את צריכת המזון גם כאשר מסלול הסלידה היה מעוכב. ממצאים מפתיעים אלה מדגישים את אוכלוסיית הנוירונים ב-nucleus tractus solitarius כמטרה לתרופות עתידיות להשמנת יתר כדי להפחית את צריכת המזון מבלי לגרום לאנשים להרגיש חולים.
"פיתוח ניסויים של תרופות השמנת יתר המפעילות באופן סלקטיבי את האוכלוסייה הזו עשוי לקדם ירידה במשקל תוך הימנעות מתופעות לוואי סוררות", אמר אלחדף. למעשה, אומרים המחברים, ניתן ליישם, בתיאוריה, את הרעיון של הפרדת תופעות לוואי טיפוליות ותופעות לוואי ברמה של מעגלים עצביים על כל תרופה עם תופעות לוואי.
עבודה זו נתמכה על ידי ה המכונים הלאומיים לבריאות (R00DK119574 ו-DP2AT011965), איגוד הלב האמריקאי, קרן תאי הגזע של ניו יורק, קרן קלינגשטיין וקרן סימונס, Pew Charitable Trusts, National Science Foundation (Grant2236662), מכון פן לסוכרת, השמנת יתר ומטבוליזם, והחושים הכימיים של מונל מֶרְכָּז. המיקרוסקופ הקונפוקאלי המשמש במחקרים אלה נרכש עם מענק מכשור NIH (S10OD030354). אלחדף הוא חוקר רוברטסון של קרן תאי גזע בניו יורק וחוקר ביו-רפואי של פיו.
