"הטכנולוגיה שלנו מעצימה את האות לבטא יותר חלבונים למשך זמן ארוך יותר, ובו בזמן מבטלת ביעילות את הביטוי מחוץ למטרה של ה-mRNA", מסביר מנכ"ל Strand, Jacob Becraft PhD '19. קרדיט: חדשות MIT, iStock
MIT spinout Strand Therapeutics פיתחה סוג חדש של מולקולות mRNA שיכולות לחוש היכן הן נמצאות בגוף, לטיפולים ממוקדים ועוצמתיים יותר.
מה אם אימון המערכת החיסונית שלך לתקוף תאים סרטניים היה קל כמו אימון שלה להילחם בקוביד-19? אנשים רבים מאמינים שהטכנולוגיה מאחורי כמה חיסוני Covid-19, שליח RNAטומן בחובו הבטחה גדולה לגירוי תגובות חיסוניות לסרטן.
אבל השימוש ב-RNA שליח, או mRNA, כדי לגרום למערכת החיסון להתקפה ממושכת ואגרסיבית על תאים סרטניים – תוך השארת תאים בריאים לבד – היה אתגר גדול.
הגישה החדשנית של Strand Therapeutics
הספין-אוט של MIT Strand Therapeutics מנסה לפתור את הבעיה עם מחלקה מתקדמת של מולקולות mRNA שנועדו לחוש באיזה סוג של תאים הם פוגשים בגוף ולבטא חלבונים טיפוליים רק לאחר שהם נכנסו לתאים חולים.
"זה עוסק במציאת דרכים להתמודד עם יחס האות לרעש, האות הוא ביטוי ברקמת המטרה והרעש הוא ביטוי ברקמה שאינה מטרה", מסביר מנכ"ל Strand, Jacob Becraft PhD '19. "הטכנולוגיה שלנו מגבירה את האות לבטא יותר חלבונים לזמן ארוך יותר ובו בזמן מבטלת ביעילות את הביטוי מחוץ למטרה של ה-mRNA."
סטרנד אמורה להתחיל את הניסוי הקליני הראשון שלה באפריל, אשר בודק את יכולתה של מולקולת mRNA המשכפלת את עצמה לבטא אותות חיסון ישירות מגידול, מה שגורם למערכת החיסון לתקוף ולהרוג את תאי הגידול ישירות. זה גם נבדק כשיפור אפשרי לטיפולים קיימים למספר גידולים מוצקים.
בעודם פועלים למסחור החידושים המוקדמים שלה, הצוות של Strand ממשיך להוסיף יכולות למה שהוא מכנה "התרופות הניתנות לתכנות", ומשפר את יכולתן של מולקולות mRNA לחוש את הסביבה שלהן וליצור תגובות חזקות וממוקדות היכן שהן נחוצות ביותר.
"השכפול העצמי של mRNA היה הדבר הראשון שחלצנו בו כשהיינו ב-MIT ובשנתיים הראשונות בסטרנד", אומר בקראפט. "כעת עברנו גם לגישות כמו mRNA מעגליים, המאפשרות לכל מולקולה של mRNA לבטא יותר חלבון למשך זמן רב יותר, אולי במשך שבועות בכל פעם. וככל שהמערכים הספציפיים לסוג התא שלנו יהיו גדולים יותר, כך אנו טובים יותר בהבחנה בין סוגי תאים, מה שהופך את המולקולות הללו לממוקדות כל כך שנוכל לקבל רמת בטיחות גבוהה יותר במינונים גבוהים יותר וליצור טיפולים חזקים יותר."
הופך את ה-mRNA לחכם יותר
בקראפט קיבל את הטעם הראשון שלו מ-MIT כסטודנט לתואר ראשון באוניברסיטת אילינוי כשהשיג התמחות קיץ במעבדתו של פרופסור בוב לנגר ממכון MIT.
"שם למדתי כיצד ניתן לתרגם מחקר מעבדה לחברות ספינות", נזכר בקראפט.
הניסיון הותיר רושם מספיק על בקראפט עד שהוא חזר ל-MIT בסתיו הבא כדי לקבל את הדוקטורט שלו, שם עבד במרכז לביולוגיה סינתטית אצל פרופסור לביו-הנדסה והנדסת חשמל ומדעי המחשב רון וייס. במהלך אותה תקופה, הוא שיתף פעולה עם הפוסט-דוקטורט Tasuku Kitada כדי ליצור "מתגים" גנטיים שיכולים לשלוט בביטוי החלבון בתאים.
Becraft ו-Kitada הבינו שהמחקר שלהם יכול להיות הבסיס של חברה בסביבות 2017 והחלו לבלות במרכז הנאמנות של מרטין ליזמות MIT. הם גם קיבלו תמיכה מ-MIT Sandbox ובסופו של דבר עבדו עם משרד הרישוי הטכנולוגי כדי לבסס את הקניין הרוחני המוקדם של Strand.
"התחלנו לשאול, היכן נמצא הצורך הגבוה ביותר שלא מסופק, שמאפשר לנו גם להוכיח את התזה של הטכנולוגיה הזו? והיכן תהיה לגישה הזו רלוונטיות טיפולית שמהווה קפיצה קוונטית קדימה ממה שמישהו אחר עושה?" אומר בקראפט. "המקום הראשון שבדקנו היה אונקולוגיה."
אנשים עובדים על אימונותרפיה לסרטן, המפנה את המערכת החיסונית של המטופל נגד תאים סרטניים, במשך עשרות שנים. מדענים בתחום פיתחו תרופות שמפיקות כמה תוצאות יוצאות דופן בחולים עם סרטן אגרסיבי בשלבים מאוחרים. אבל רוב הטיפולים האימונותרפיים לסרטן מהדור הבא מבוססים על חלבונים רקומביננטיים (תוצרת מעבדה) שקשה להעביר אותם למטרות ספציפיות בגוף ואינם נשארים פעילים מספיק זמן כדי ליצור תגובה עמידה באופן עקבי.
לאחרונה, חברות כמו Moderna, שמייסדיהן כוללים גם בוגרי MIT, החלו את השימוש ב-mRNA ליצירת חלבונים בתאים. אבל עד היום, מולקולות ה-mRNA הללו לא הצליחו לשנות התנהגות בהתבסס על סוג התאים שהם נכנסים אליהם, ואינן מחזיקות מעמד זמן רב בגוף.
"אם אתה מנסה להפעיל את המערכת החיסונית עם תא גידול, ה-mRNA צריך להתבטא מתא הגידול עצמו, והוא צריך לבוא לידי ביטוי לאורך תקופה ארוכה", אומר בקראפט. "קשה להתגבר על האתגרים האלה עם הדור הראשון של טכנולוגיות mRNA."
הרחבת הפוטנציאל של mRNA
Strand פיתחה את מה שהיא מכנה את שפת התכנות ה-mRNA הראשונה בעולם המאפשרת לחברה לציין את הרקמות שבהן ה-mRNA שלה מבטאים חלבונים.
"בנינו מסד נתונים שאומר, 'הנה כל התאים השונים שאפשר היה להעביר אליהם את ה-mRNA, והנה כל חתימות המיקרו-RNA שלהם', ואז אנחנו משתמשים בכלי חישוב ו למידת מכונה להבדיל בין התאים", מסביר בקראפט. "לדוגמה, אני צריך לוודא שה-RNA שליח נכבה כשהוא בתא הכבד, ואני צריך לוודא שהוא נדלק כשהוא בתא גידול או בתא T."
Strand משתמש גם בטכניקות כמו שכפול עצמי של mRNA כדי ליצור ביטוי חלבון עמיד יותר ותגובות חיסוניות.
"הגרסאות הראשונות של טיפולי mRNA, כמו חיסוני Covid-19, רק משחזרות את אופן הפעולה של ה-mRNA הטבעי של הגוף שלנו", מסביר בקראפט. "RNAs טבעיים נמשכים כמה ימים, אולי פחות, והם מבטאים חלבון בודד. אין להם פעולות תלויות הקשר. כלומר בכל מקום שבו ה-mRNA נמסר, הוא יבטא מולקולה רק לפרק זמן קצר. זה מושלם לחיסון, אבל זה הרבה יותר מגביל כשאתה רוצה ליצור חלבון שלמעשה מעורב בתהליך ביולוגי, כמו הפעלת תגובה חיסונית נגד גידול שיכולה להימשך ימים או שבועות רבים".
טכנולוגיה עם פוטנציאל רחב
הניסוי הקליני הראשון של סטרנד מתמקד בגידולים מוצקים כמו מלנומה וסרטן שד טריפל שלילי. החברה גם מפתחת באופן פעיל טיפולי mRNA שיכולים לשמש לטיפול בסרטן דם.
"אנחנו נתרחב לתחומים חדשים ככל שנמשיך להוריד את הסיכון בתרגום המדע וליצור טכנולוגיות חדשות", אומר Becraft.
סטרנד מתכננת לשתף פעולה עם חברות תרופות גדולות כמו גם משקיעים כדי להמשיך ולפתח תרופות. בהמשך הקו, המייסדים מאמינים שגרסאות עתידיות של טיפולי ה-mRNA שלה יוכלו לשמש לטיפול במגוון רחב של מחלות.
"התזה שלנו היא: ביטוי מוגבר בתאי מטרה ספציפיים ומתוכנתים לפרקי זמן ארוכים", אומר בקראפט. "ניתן להשתמש בגישה זו לטיפול (אימונותרפיות כמו) טיפול בתאי T CAR, הן באונקולוגיה והן במצבים אוטואימוניים. ישנן גם מחלות רבות הדורשות מסירה ספציפית לסוג תא וביטוי של חלבונים בטיפול, הכל ממחלת כליות ועד לסוגי מחלות כבד. אנחנו יכולים לדמיין את הטכנולוגיה שלנו משמשת לכל זה."
