מחקר חדש מגלה שקולטן התא החיסוני PD-1 פועל בצורה הטובה ביותר כדימרים, בניגוד לאמונות קודמות שהוא מתפקד לבד. לממצא זה יש השלכות משמעותיות על שיפור אימונותרפיות סרטן וטיפול במחלות אוטואימוניות על ידי מיקוד לדימריזציה של PD-1. המחקר מדגיש כיוון מבטיח לתכנון טיפולים יעילים יותר על ידי התאמת היכולת של PD-1 לשלוט בתגובות החיסון.
מחקר חדש חושף כיצד מיקוד לקולטן ספציפי משטח תא חיסון, PD-1, יכול לשפר את היעילות של טיפולי סרטן על ידי הגבלת פעילותו. בנוסף, תובנות אלו מעניקות תמיכה לגישות טיפול מתפתחות למחלות אוטואימוניות – מצבים שבהם המערכת החיסונית מכוונת בטעות לגוף. על ידי הפעלה, במקום עיכוב, PD-1, אסטרטגיות אלו עלולות לחסום תגובה חיסונית יתרה.
בראשות חוקרים ממרכז הסרטן פרלמוטר של NYU Langone Health ואוניברסיטת אוקספורד, המחקר פורסם לאחרונה בכתב העת אימונולוגיה מדע.
תוצאות המחקר סובבות סביב מערכת החיסון של הגוף, שנועדה לתקוף תאים נגועים ויראליים וסרטניים תוך השארת תאים נורמליים לבד. כדי לחסוך תאים נורמליים מהתקפה חיסונית, המערכת משתמשת ב"נקודות ביקורת", חיישנים על פני השטח של תאי מערכת החיסון, כולל תאי T, שמכבים אותם או מעכבים את ההפעלה כשהם מקבלים את האות הנכון. המערכת החיסונית מזהה גידולים כלא נורמליים, אבל תאים סרטניים יכולים לחטוף מחסומים כדי לכבות את התגובות החיסוניות.
בין המחסומים החשובים ביותר הוא חלבון הנקרא קולטן מוות תאי מתוכנת 1 (PD-1), אשר נסגר על ידי קבוצת תרופות חדשה יחסית הנקראת מעכבי מחסום כדי להפוך את הגידולים ל"נראים" שוב להתקפה חיסונית. תרופות כאלה יעילות לפחות במידה מסוימת בשליש מהחולים עם מגוון סוגי סרטן, אומרים עורכי המחקר, אך התחום מחפש בדחיפות דרכים לשפר את הביצועים וההיקף שלהן.
תפקידו של PD-1 במחלות אוטואימוניות וגילוי דימריזציה
במקביל, איתות PD-1 מואט במחלות אוטואימוניות כמו דלקת מפרקים שגרונית, זאבת וסוכרת מסוג 1, כך שהפעולה של תאי חיסון לא מבוקרים יוצרת דלקת שעלולה לפגוע ברקמות. אגוניסטים, תרופות המעוררות PD-1, מראות כעת הבטחה בניסויים קליניים.
נקודות ביקורת חיסוניות רבות הן קולטנים על פני השטח של תאי T הפועלים לתרגם מידע עגינה מהחלק החיצוני של התא לחלק האיתות של הקולטן בתוך התא. חיבור החלק החיצוני של התא של PD-1 עם החלק הפנימי הוא המקטע הטרנסממברני. קולטנים חיסוניים רבים מתפקדים בזוגות הנקראים דימרים, אך עד כה חשבו ש-PD-1 מתפקד לבד, לא בצורת דימר.
תוצאות המחקר הראו ש-PD-1 יוצר דימר באמצעות אינטראקציות של המקטע הטרנסממברני שלו. חוקרים אומרים שהממצא הזה עומד בניגוד חד לקולטנים חיסוניים אחרים, שבדרך כלל יוצרים דימרים דרך מקטע הקולטן שנמצא מחוץ לתא.
בדיקות נוספות של תאי חיסון בעכברים הראו שעידוד PD-1 ליצור דימרים, במיוחד בתחום הטרנסממברני אך לא באזורים החיצוניים או הפנימיים שלו, הגביר את יכולתו לדכא את פעילות תאי T, בעוד שהפחתת הדימריזציה הטרנסממברנית הורידה את יכולתו של PD-1 לעכב. פעילות תאי חיסון.
"המחקר שלנו מגלה שהקולטן ל-PD-1 מתפקד בצורה מיטבית כדימרים המונעים על ידי אינטראקציות בתוך התחום הטרנסממברני על פני השטח של תאי T, בניגוד לדוגמה ש-PD-1 הוא מונומר", אמר החוקר הראשי והרופא-מדען אליוט. פיליפס, MD, PhD, תושב רפואה פנימית בבית הספר לרפואה של NYU Grossman and Perlmutter Cancer Center. פיליפס הוא גם בוגר של מכון וילצ'ק למדעי ביו-רפואי ב-NYU.
השלכות על אימונותרפיה וטיפול במחלות אוטואימוניות
"הממצאים שלנו מציעים תובנות חדשות לגבי פעולתו המולקולרית של חלבון התא החיסוני PD-1, שהוכחו ככרוניות לפיתוח הדור הנוכחי של טיפולים אימונותרפיים נגד סרטן, ואשר מוכחים כחיוניים בתכנון ובפיתוח של הדור הבא של אימונותרפיות עבור מחלות אוטואימוניות", אמר חוקר בכיר במחקר ואימונולוג הסרטן Jun Wang, Ph.D. וואנג הוא עוזר פרופסור במחלקה לפתולוגיה ב-NYU Grossman and Perlmutter.
"המטרה שלנו היא להשתמש בידע החדש שלנו על תפקודו של PD-1 כדי לקבוע אם החלשת הדימריזציה שלו, או הזיווג שלו, עוזרת להפוך טיפולים אימונותרפיים אנטי סרטניים ליעילים יותר, וחשוב לא פחות, לראות אם חיזוק הדימריזציה שלו עוזר בעיצוב של אגוניסט תרופות המשקיעות תאי T פעילים יתר על המידה, מפחיתות את הדלקת הנראית במחלות אוטואימוניות", אמר חוקר בכיר שותף במחקר והביולוג המבני Xiang-Peng Kong, Ph.D. "נכון לעכשיו, מאמצי המחקר התמקדו בחיזוק אינטראקציות PD-1 עם הליגנדים שלו, או מולקולות איתות, המעורבות בעיכוב פעולת תאי T.
"המחקר החדש שלנו מצביע על כך שהמאמצים לתכנן תרופות טובות יותר צריכים להתמקד בהגדלת או הפחתה של הדימריזציה של PD-1 כדי לתמרן את תפקוד תאי T", אמר קונג, פרופסור במחלקה לביוכימיה ופרמקולוגיה מולקולרית ב-NYU Grossman and Perlmutter.
בין הממצאים הנוספים של המחקר היה שינוי בודד באמיני חוּמצָה המבנה של המקטע הטרנסממברני יכול לפעול לשפר או להפחית את התפקוד המעכב של PD-1 בתגובות חיסוניות. הצוות מתכנן חקירות נוספות של מעכבי PD-1 ואגוניסטים כדי לראות אם הם יכולים להתאים את מה שהם אומרים יעילים יותר, "מעוצבים באופן רציונלי" לטיפול הן בסרטן והן להפרעות אוטואימוניות.
תמיכה במימון למחקר החדש ניתנה על ידי המכונים הלאומיים לבריאות מענקים R01AI125640, R37CA273333 T32AR069515 ו-T32GM007308. תמיכה נוספת במימון ניתנה על ידי בית הספר לרפואה של NYU Grossman, מענק 100262Z/12/Z Kennedy Trust for Rheumatology Research; מענק מועצת המחקר של נורבגיה 275466, בשיתוף פעולה עם Marie Sklodowska-Curie Actions; מענק Wellcome Trust 108869/Z/15/Z; הברית לחקר המלנומה; ופרס טייס ממרכז ניו יורק קולטון לאוטואימוניות. וואנג היה יועץ בתשלום של RootPath Genomics, Bristol Myers Squibb, וה-Hanmi Pharmaceutical והוא מייסד, בעל מניות ויועץ של Remunix. אינטרסים ומערכות יחסים אלה מנוהלים בהתאם למדיניות של NYU Langone Health.
