Trabectedin, תרופה אנטי-סרטנית שבודדה במקור משפריץ הים Ecteinascidia turbitana, ידועה כיוצרת תוספות DNA ציטוטוקסיות. הוא משמש לטיפול בסרקומות וסרטן שחלות, ובניגוד לרוב התרופות האנטי-גידוליות, מפעיל את מלוא פעילותו בתאים עם תיקון DNA פעיל. קרדיט: המכון למדע יסוד
חוקרים פתחו את השיטה שבאמצעותה טרבקטדין עוקף את מנגנוני תיקון ה-DNA של תאים סרטניים, וסוללים את הדרך לטיפולים מותאמים.
טיפולי סרטן רבים פועלים על ידי תקיפת DNA של תאים סרטניים, עוצרים את צמיחתם. עם זאת, לפעמים תאים סרטניים מוצאים דרכים לתקן את הנזק שנגרם על ידי טיפולים אלה, ולהפחית את השפעתם. כתוצאה מכך, רופאים פונים יותר ויותר לשיטה חדשנית לטיפול בסרטן הנקראת רפואה מדויקת.
שיטה זו כוללת בחירת תרופות המתאימות בדיוק לתכונות הייחודיות של הסרטן של אדם. רפואה מדויקת מוכיחה את עצמה כמועילה במיוחד בטיפול בסוגי סרטן שהתפתחו כדי להתחמק מטיפולים קונבנציונליים.
טרבקטדין, תרופה מבטיחה שמקורה בהשפרצת הים Ecteinascidia turbinata, הראה פוטנציאל במאבק בסרטן עמיד לטיפולים קונבנציונליים. עם זאת, מנגנון הפעולה המדויק שלו נותר חמקמק – עד כה. מאמץ שיתופי בראשות ד"ר סון קוק ופרופסור אורלנדו ד. שרר מהמרכז לשלמות גנומית בתוך המכון למדע בסיסי בדרום קוריאה, יחד עם ד"ר ואקיל טקאבייב ופרופסור שנה סטורלה מ-ETH ציריך, שוויץ, האיר את פעולתו הפנימית של המתחם המסתורי הזה.
סיכום המנגנון של היווצרות הפסקה בתיווך TC-NER ומיפוי הפסקות על ידי TRABI-Seq. תוספים של Trabectedin-DNA מזוהים על ידי TC-NER ומובילים לתגובה הפסולה מכיוון שאדדוקטים אלו חוסמים את החתך של אנדונוקלאז XPG, וגורמים להפסקות מתמשכות בתיווך XPF. TRABI-Seq (רצף הפסקה המושרה על ידי TRABectidin) שימש כדי למפות את הפסקות הללו בצורה רחבה של הגנום. ההפצה של הפסקות מתמשכות אלו יוחסה בעיקר לאזורים מאוד מתומללים של הגנום. גישה זו תשמש כעת כדי לקבוע כיצד טרבקטדין גורם לשבירת DNA בגנום של שורות תאים סרטניים שונות כדי לפתח את TRABI-Seq ככלי אבחון לטיפול בסרטן. קרדיט: המכון למדע יסוד
כיצד טרבקטדין גורם לשבירות DNA בתאי סרטן
באמצעות מבחני COMET Chip רגישים במיוחד כדי לזהות שברים שנוצרו בגנום של תאים, חוקרי IBS חשפו כי טרבקטדין גורם לשברים מתמשכים ב-DNA של תאים סרטניים. החוקרים הראו כי הפסקות DNA אלו נוצרות רק בתאים עם רמות גבוהות של תיקון DNA, במיוחד אלו שמפעילים מסלול הנקרא תיקון כריתת נוקלאוטידים (TC-NER).
TC-NER הוא מנגנון חיוני המזהה נזק ל-DNA במהלך שעתוק, ומתחיל תהליכי תיקון הכוללים שני אנדונוקלאזים ERCC1-XPF ו-XPG. הנזק של ה-DNA של Trabectedin משבש תהליך זה בכך שהוא מאפשר את החתך הראשוני על ידי ERCC1-XPF אך חוסם את הפעולה שלאחר מכן על ידי XPG, עצירת תהליך TC-NER. שיבוש זה של תהליך התיקון מוביל להפסקות DNA ממושכות שבסופו של דבר הורגות תאים סרטניים.
מבחני COMET Chip שימשו למדידת הפסקות הנגרמות על ידי Trabectedin בתאים. כל נקודה ירוקה היא גרעין בודד של תא ואורך הזנב ושבריר ה-DNA הכולל בזנב (שביט) היוצא מכל גרעין הוא פרופורציונלי למספר השברים שנוצרו. לאחר טיפול UV (משמאל), מעט הפסקות נראות לעין מכיוון שנגעי UV נכרתים מה-DNA על ידי תיקון כריתת נוקלאוטידים (NER). לאחר טיפול בטרבקטדין (במרכז), הפסקות DNA נמשכות עקב תגובת NER הפסולה. ההפסקות תלויות ב-NER מכיוון שהן אינן מתרחשות בתאים חסרי TC-NER (מימין) עם גן XPF מומת. קרדיט: המכון למדע יסוד
ניתוח של דפוסי שבירת ה-DNA המושרה על ידי טרבקטדין גילה כי שברים נוצרים בכל הגנום, אך רק באתרים בהם מתרחשת שעתוק פעיל ואיתו, TC-NER. באמצעות התובנה החדשה הזו לגבי מנגנון האופן שבו שברי DNA מצטברים, החוקרים ביקשו לקבוע היכן בגנום מתרחשים הפסקות אלו. זה הוביל לפיתוח שיטה חדשה בשם TRABI-Seq (עבור TRABectedin-Induced break sequencing), המאפשרת זיהוי מדויק של אתרי הפעולה של טרבקטדין בתוך ה-DNA של תאי הגידול.
"חתך זה על ידי ERCC1-XPF יוצר קבוצת הידרוקסיל חופשית שניתן לסמן ב-DNA, מה שמאפשר לנו לרצף DNA ולאתר את השברים הללו", מסביר ד"ר סון.
TRABI-Seq נבדק על תאים סרטניים שונים כדי לקבוע את יעילותו של טרבקטדין במיקוד לגידולים בעלי יכולות תיקון DNA מתקדמות, הקשורות לעיתים קרובות לרמות שעתוק גבוהות עקב הפעלת אונקוגן. יש לקוות שממצאים אלו יסייעו למצב טרבקטדין הן כסמן מנבא לזיהוי סוגי סרטן פגיעים והן כאופציה טיפולית לטיפול מדויק. עם יכולתו למקד לגידולים עמידים לטיפולים קונבנציונליים, טרבקטדין עשוי לספק תקווה נוספת במאבק נגד סרטן עמיד לתרופות עם יכולות תיקון DNA אקטיביות ביותר.
המחקר מומן על ידי המכון למדע יסוד.
