אלצהיימר נמס: כיצד דופמין ממיס פלאקים מזיקים למוח

חוקרים יפנים גילו את זה דופמין טיפול יכול להקל אלצהיימר תסמינים על ידי קידום הייצור של נפריליזין, אנזים שמפרק פלאקים מזיקים במוח.

פריצת דרך זו במודלים של עכברים מציעה פוטנציאל לגישת טיפול חדשה אם תשוכפל בניסויים בבני אדם, תוך שימת דגש על חשיבות הדופמין בניהול המחלה ופתיחת אפיקים חדשים למחקר.

דופמין: תקווה חדשה לאלצהיימר

דרך חדשה להילחם במחלת האלצהיימר התגלתה על ידי Takaomi Saido וצוותו במרכז RIKEN למדעי המוח (CBS) ביפן. באמצעות עכברים עם המחלה, החוקרים מצאו שטיפול בדופמין יכול להקל על תסמינים פיזיים במוח וכן לשפר את הזיכרון.

פורסם היום (6 באוגוסט) בכתב העת המדעי איתות מדע, המחקר בוחן את תפקידו של דופמין בקידום הייצור של נפריליזין, אנזים שיכול לפרק את הפלאקים המזיקים במוח שהם סימן ההיכר של מחלת האלצהיימר. אם יימצאו תוצאות דומות בניסויים קליניים בבני אדם, זה יכול להוביל לדרך חדשה ביסודה לטיפול במחלה.

תפקידם של לוחות בטא-עמילואיד

היווצרות של פלאקים מוקשים סביב נוירונים היא אחד הסימנים המוקדמים ביותר למחלת אלצהיימר, לעתים קרובות מתחילים עשרות שנים לפני שמזהים תסמינים התנהגותיים כגון אובדן זיכרון. פלאקים אלו נוצרים מחתיכות של הפפטיד בטא עמילואיד המצטברות עם הזמן.

במחקר החדש, הצוות של סיידו ב-RIKEN CBS מתמקד באנזים נפריליזין מכיוון שניסויים קודמים הראו שמניפולציה גנטית המייצרת עודף נפריליזין במוח – תהליך שנקרא וויסות עלייה – הביאה לפחות פלאקים בטא עמילואיד ולשיפור הזיכרון בעכברים.

מחפשת טיפול מעשי

בעוד מניפולציה גנטית של עכברים לייצר נפריליזין שימושית ניסיוני, כדי לטפל באנשים עם המחלה, אנחנו צריכים דרך לעשות זאת באמצעות תרופות. כדורי Neprilysin או זריקה אינם אפשריים מכיוון שהם אינם יכולים להיכנס למוח מזרם הדם.

השלב הראשון במחקר החדש היה אפוא בדיקה מייגעת של מולקולות רבות כדי לקבוע אילו מהן יכולות להגביר באופן טבעי את הנפריליזין בחלקים הנכונים של המוח. המחקר הקודם של הצוות הוביל אותם לצמצם את החיפוש להורמונים המיוצרים על ידי ההיפותלמוס, והם גילו כי מריחת דופמין על תאי מוח שהתרביתו בצלחת הניבה רמות מוגברות של נפריליזין ורמות מופחתות של בטא עמילואיד צף חופשי.

ניסוי עם הפעלת דופמין

כעת החלו הניסויים הרציניים. באמצעות מערכת DREADD, הם הכניסו קולטנים מעצבים זעירים לנוירונים המייצרים דופמין של אזור הטגמנטלי הגחון של העכבר. על ידי הוספת תרופת מעצבים תואמת למזון העכברים, החוקרים הצליחו להפעיל ברציפות את אותם נוירונים, ורק את הנוירונים הללו, במוחות העכברים. כמו בצלחת, ההפעלה הובילה להגברת הנפריליזין ולירידה ברמות של בטא עמילואיד צף חופשי, אך רק בחלק הקדמי של מוח העכבר.

אבל האם הטיפול יכול להסיר פלאקים? כן. החוקרים חזרו על הניסוי תוך שימוש במודל עכבר מיוחד של מחלת האלצהיימר שבו העכברים מפתחים פלאק בטא עמילואיד. שמונה שבועות של טיפול כרוני הביאו לפחות פלאקים באופן משמעותי בקליפת המוח הקדם-מצחית של עכברים אלו.

L-DOPA: מפרקינסון ועד אלצהיימר

מערכת DREADD היא מערכת מדהימה למניפולציה מדויקת של נוירונים ספציפיים. עם זאת, זה לא מאוד שימושי עבור הגדרות קליניות אנושיות. הניסויים האחרונים בדקו את ההשפעות של טיפול L-DOPA. L-DOPA היא מולקולת מקדים של דופמין המשמשת לעתים קרובות לטיפול במחלת פרקינסון מכיוון שהיא יכולה להיכנס למוח מהדם, שם היא הופכת לדופמין. טיפול בעכברי המודל עם L-DOPA הוביל להגברת הנפריליזין ולירידה בפלאקים של בטא עמילואיד בחלקים הקדמיים והאחוריים של המוח. עכברי מודל שטופלו ב-L-DOPA במשך 3 חודשים גם הצליחו טוב יותר במבחני זיכרון מאשר עכברי מודל לא מטופלים.

בדיקות הראו כי רמות נפריליזין ירדו באופן טבעי עם הגיל בעכברים רגילים, במיוחד בחלק הקדמי של המוח, אולי מה שהופך אותו לסמן ביולוגי טוב לאבחון פרה-קליני או בסיכון של מחלת אלצהיימר. כיצד דופמין גורם לרמות נפריליזין לעלות עדיין לא ידוע, והוא נושא המחקר הבא עבור הקבוצה של סיידו.

כיווני מחקר עתידי ואתגרים

"הראינו שטיפול ב-L-DOPA יכול לסייע בהפחתת פלאקים מזיקים של בטא עמילואיד ולשפר את תפקוד הזיכרון במודל עכבר של מחלת אלצהיימר", מסביר Watamura Naoto, מחבר המחקר הראשון. "אבל ידוע כי לטיפול ב-L-DOPA יש תופעות לוואי חמורות בחולים עם מחלת פרקינסון. לכן, הצעד הבא שלנו הוא לחקור כיצד דופמין מווסת את נפריליזין במוח, מה שאמור להניב גישה מונעת חדשה שניתן להתחיל בשלב הפרה-קליני של מחלת האלצהיימר".