אוזמפי משופר: מדענים מגלים שיטה להפחתת תופעות הלוואי של תרופות פופולריות לירידה במשקל

מחקר של אוניברסיטת מישיגן מראה כי מניפולציה של חלבוני המוח מלנוקורטין 3 ו-4 יכולה להגביר את היעילות של סוכרת ותרופות להרזיה, להפחית את תופעות הלוואי ולשפר את תוצאות הטיפול.

מחקר חדש מאוניברסיטת מישיגן מצביע על כך שניתן להשתמש ברשת של חלבונים במערכת העצבים המרכזית כדי לשפר את היעילות ולמזער את תופעות הלוואי של סוכרת ותרופות להורדה במשקל בשימוש נרחב.

המחקר, שפורסם ב- Journal of Clinical Investigationהתמקד בשני חלבונים הנקראים מלנוקורטין 3 ומלנוקורטין 4 המצויים בעיקר על פני השטח של נוירונים במוח הממלאים תפקיד מרכזי בוויסות התנהגות האכלה ושמירה על מאזן האנרגיה בגוף.

מלנוקורטין 3 ומלנוקורטין 4 משפיעים על הכל, החל מחישת מאגרי אנרגיה ארוכי טווח ועד לעיבוד אותות מהמעיים לגבי מלאות לטווח קצר, או שובע, אמר פיזיולוג UM Roger Cone, שהוביל את המחקר.

קבוצת התרופות הידועה כ-GLP-1 אגוניסטים, הכוללת סמגלוטידים (למשל, Ozempic) ו-tirzepatides (למשל, Mounjaro), קיבלה לאחרונה תשומת לב רבה בשל יעילותן בטיפול לא רק בסוכרת מסוג 2, אלא גם בהשמנת יתר, במחלות לב, ועלולה להתמכרות. הם פועלים על ידי חיקוי הורמון טבעי שהמעי מייצר כאשר הוא מלא, גורם למוח להפחית את התנהגות האכלה.

גישה וממצאים ניסויים

"אז השאלה המתבקשת עבורנו הייתה: כיצד תרופות ה-GLP-1 הללו, שפועלות על ידי מניפולציה של אותות שובע, מתפקדות כאשר אנו מתקנים את מערכת המלנוקורטין?" אמר קון, פרופסור לפיזיולוגיה מולקולרית ואינטגרטיבית בבית הספר לרפואה של UM ומנהל המכון למדעי החיים של UM שבו נמצאת המעבדה שלו.

בעבודה בדגמי עכברים, קון ועמיתיו בדקו את ההשפעות של מספר הורמונים המפחיתים את צריכת המזון. הם השוו את התוצאות בעכברים רגילים עם עכברים שגנטית חסרה להם חלבון MC3R, בעכברים שקיבלו כימיקלים לחסימת פעילות MC3R ובעכברים שקיבלו תרופה להגברת הפעילות של MC4R. (מכיוון ש-MC3R הוא מווסת שלילי טבעי של MC4R, כלומר הוא מקטין את הפעילות של MC4R, לחסימת MC3R ולהגברת פעילות MC4R יש השפעות דומות).

בכל המקרים, נעימה דאהיר, המחברת הראשונה של המחקר ועמיתת מחקר בתר-דוקטורט במעבדה של קון, ועמיתיה גילו שהתאמת מערכת המלנוקורטין – או על ידי עיכוב MC3R או הגברת פעילות MC4R – הפכה את העכברים לרגישים יותר לתרופות GLP-1. הורמונים אחרים המשפיעים על התנהגות האכלה. העכברים שקיבלו תרופת GLP-1 בשילוב עם אגוניסט MC4R או אנטגוניסט MC3R הראו עד פי חמישה יותר ירידה במשקל והאכלה מופחתת מאשר עכברים שקיבלו רק את תרופות GLP-1.

"מצאנו שהפעלת מערכת המלנוקורטין המרכזית מעלה רגישות יתר של בעלי חיים לא רק להשפעות של GLP-1s, אלא לכל הורמון נוגד האכלה שבדקנו", אמר קון.

החוקרים גם מדדו פעילות בחלקים במוח שנחשבו כמעוררים בחילה בתגובה לתרופות GLP-1 ולא הבחינו בהפעלה מוגברת כאשר שולבו תרופות GLP-1 עם שינויים במערכת המלנוקורטין. לעומת זאת, פרימה של נוירוני המלנוקורטין הגדילה משמעותית את הפעלת תרופת ה-GLP-1 של נוירונים במרכזי הזנה היפותלמוס במוח.

הממצאים מצביעים על כך ששיוך בין תרופות ה-GLP-1 הקיימות עם אגוניסט MC4R עשוי להגביר את הרגישות להשפעות הרצויות של התרופות עד פי חמישה, מבלי להגביר את תופעות הלוואי הלא רצויות. בסופו של דבר, גישה זו יכולה לאפשר לחולים הרגישים לתופעות הלוואי ליטול מינון נמוך יותר, או לשפר את התוצאות בחולים שלא הגיבו למינוני התרופות הקיימים. יש צורך בפיתוח תרופות נוסף ובבדיקות קליניות לפני שזה יכול להתרחש.

למרות שהמחקר הזה נערך רק במודלים של עכברים, קון אופטימי שהתוצאות יתורגמו היטב לבני אדם.

"מערכת המלנוקורטין נשמרת מאוד בבני אדם", אמר. "כל מה שצפינו בעכבר בעשורים האחרונים במחקר החלבונים הללו נמצא גם בבני אדם, אז אני חושד שהתוצאות האלה יהיו ניתנות לתרגם לחולים".

מחקר זה מומן על ידי ה המכונים הלאומיים לבריאות ו-Courage Therapeutics.

גילוי נאות: אוניברסיטת מישיגן הגישה פטנטים על תרכובות אגוניסטים של MC4R הקשורות לעבודה זו. רוג'ר קון, נעימה דאהיר, פטריק סוויני וטומי סוייר נקראים כממציאים שותפים. Cone הוא מייסד Courage Therapeutics, חברה לגילוי תרופות לקולטן מלנוקורטין; פטריק סוויני, סוואנה וויליאמס וטומי סוייר הם בעלי מניות ב-Courage Therapeutics.