תרופה ניסויית לסרטן מציעה תקווה לתסמונת רט ולבעיות קוגניטיביות הקשורות לאוטיזם

מחקר חדש מזהה יעד טיפולי פוטנציאלי לשיפור התפקוד הקוגניטיבי בחולים עם הפרעות נוירולוגיות שונות.

מחקר חדש מאוניברסיטת קליפורניה בסן דייגו מצביע על כך שתרופה ניסיונית לסרטן עשויה לשפר את התפקוד הקוגניטיבי אצל אנשים עם תסמונת רט, מצב נדיר הקשור לאוטיזם. תגלית זו טומנת בחובה פוטנציאל לפיתוח טיפולים להפרעות נוירולוגיות אחרות.

הממצאים, שפורסמו ב-25 ביולי ב גֶזַע דוחות תאיםלהדגיש את תפקידה של מיקרוגליה – סוג של תאי דם לבנים הנמצאים במערכת העצבים המרכזית – בהיווצרות המוח האנושי.

בעוד תאים כאלה נחקרו טוב יותר בהפרעות נוירודגנרטיביות כמו אלצהיימר מחלות, טרשת צדדית אמיוטרופית (ALS) וטרשת נפוצה, "מעט מאוד מידע קיים על תפקידם בשלבים מוקדמים של התפתחות עצבית" מכיוון שהגישה לרקמת העובר מוגבלת, אמר פינאר מסי, Ph.D., החוקר הראשי של המחקר . כעת מועסקת במקום אחר, היא השלימה את העבודה על הפרויקט בזמן שהותה באוניברסיטה.

במטרה להבין טוב יותר את תפקודם, השתמשה Mesci במקום זאת באורגנואידים במוח – "מיני מוחות", בעצם, המחקים את המוח המתפתח של עובר – שגדלו מתאי גזע שמקורם בעור של חולים הסכימים. אורגנואידים כאלה נוצרו מאנשים עם תסמונת רט – הפרעה שנמצאת בעיקר אצל נשים הכוללת אובדן דיבור, שימוש מכוון בידיים, ניידות וטונוס שרירים, בין היתר – וכן מאנשים נוירוטיפיים.

חשיבות המיקרוגליה בתפקוד המוח

Mesci הוסיף אז מיקרוגליה בריאה לאורגנואידים במוח של תסמונת רט ומצא שתפקוד הסינפסות – בהן נוירונים מתחברים ומתקשרים – "ניצל". זה התרחש עקב שיקום הפגוציטוזיס, תהליך שבו מיקרוגליה – המכונה לעתים "השוערים" של מערכת העצבים המרכזית – בולעת והורסת חומרים זרים כמו חיידקים ותאים מתים, ושומרת על המוח וחוט השדרה מסודרים. התהליך כולל גם "גיזום" של סינפסות, אשר מייעל את תפקוד המוח.

חוקרים מצאו גם שהסינפסות של נוירונים טיפוסיים חוו תפקוד לקוי כאשר הוצגה מיקרוגליה של תסמונת רט, דבר המאשר עוד יותר את תפקידו של תא החיסון בתפקוד והתפתחות המוח.

"אם 'השוערים' של המוח לא עובדים, מתחילות להתעורר בעיות", אמר פרופסור אליסון מוטרי, פרופסור לרפואה של בית הספר בסן דייגו באוניברסיטת קליפורניה, Ph.D., סופר בכיר ומנהל המחקר המשולב בחלל תאי גזע של מכון תאי גזע של האוניברסיטה באוניברסיטת סנפורד. מֶרְכָּז.

מיקרוגליה פגומה הופכת את הקוגניציה לקשה עוד יותר עבור חולי תסמונת רט, שכבר מתמודדים עם פחות סינפסות ופגומות ואסטרוציטים לא מתפקדים עקב אובדן תפקוד בגן MECP2, המעורב גם בסוגים אחרים של מצבים נוירו-התפתחותיים.

מיקרוגליה עם אובדן תפקוד MECP2 "אינן טובות בחיתוך סינפסות ובעיצוב הרשת העצבית – הן לא עושות עבודה טובה", אמר מוטרי.

לאחר מכן, הצוות בדק סוללה של תרופות קיימות על המיקרוגליה, כדי לראות אם אחת מהן עשויה לשחזר פגוציטוזיס. הם מצאו אחד: ADH-503, הידוע גם בשם GB1275 – תרופה ניסיונית לסרטן הלבלב הפה שגם מפחיתה את מספר התאים המדכאים את מערכת החיסון הנכנסים לגידול. התרופה משמשת כמווסת של CD11b, חלבון המעורב בפגוציטוזיס, בין תהליכים אחרים.

מחקרים אחרים על תסמונת רט הדגישו מטרות טיפוליות פוטנציאליות. אבל אף אחד עד כה לא זיהה טיפול פוטנציאלי הכולל תאי מיקרוגליה אנושיים.

עד שאובחנו חולי תסמונת רט, כבר מאוחר מדי לתקן, ולא ניתן כרגע להחליף נוירונים פגומים, הנושא העיקרי במחלה. "אבל על ידי התמקדות בסוגי תאים אחרים – ובאופן פוטנציאלי למצוא תרופות שמשפרות את אופן פעולתן – אנו עשויים לשפר את הסביבה של אותם נוירונים ולהקל על תפקוד החולים", אמר מסי. "זה מה שאני מתרגש ממנו."

השלכות רחבות יותר על הפרעות נוירולוגיות

ג'ונתן קיפניס, Ph.D., פרופסור לפתולוגיה, אימונולוגיה, נוירולוגיה, מדעי המוח ונוירוכירורגיה בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת וושינגטון בסנט לואיס ומנהל מרכז האימונולוגיה של המוח וגליה, אמר שהמחקר החדש "מדגים בצורה יפה" את המיקרוגליה כמו מטרה טיפולית פוטנציאלית בתסמונת רט.

"אני מקווה שהעבודה הזו 'תזיז את המחט' ותחזיר את קהילת רט לנוירואימונולוגיה", אמר קיפניס. "הבנת אינטראקציות נוירו-אימוניות במחלה מורכבת זו עשויה לא רק לספק תובנות חדשות על הביולוגיה של המחלה, אלא גם לפתח גישות חדשות להחלשת התקדמותה."

המחקר מייצג את השילוב המוצלח הראשון של מיקרוגליה אנושית ברקמות המוח של תסמונת רט במבחנה – מודל שעשוי להתגלות עדיף על מודלים של עכברים.

החוקרים מקווים שהמחקר "פותח דלתות לטיפולים", לא רק עבור אלה עם תסמונת רט, אלא עבור אלה עם הפרעות נוירו-התפתחותיות ונוירו-דגנרטיביות אחרות שבהן למיקרוגליה תפקיד.

"זו המשאלה שלי," אמר משי, "שנוכל לשפר את איכות החיים."

מחברי המחקר כוללים את כריסטופר לרוק, עם המחלקה לרפואת ילדים בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת קליפורניה בסן דייגו ובית הספר לרוקחות ומדעי התרופות סקאגס; ג'ייקוב ג'יי יזירוסקי, נטליה צ'רמונט, טומוקה אוזאקי, אוריאן סאלח, סדריק אי. סנטלאג', סנדרה סנצ'ז, גבריאלה גולדברג, קליר א. טרוחיו וקיניצ'י נקשימה, עם בית הספר לרפואה של אוניברסיטת קליפורניה בסן דייגו והמחלקה לרפואת ילדים ב-Rady Children's. בית החולים סן דייגו, והמחלקה לרפואה סלולרית ומולקולרית; Hideyuki Nakashima, עם המחלקה לביולוגיה ורפואה של תאי גזע בבית הספר לתארים מתקדמים לרפואה של אוניברסיטת קיושו; אדריאנו פראסה, עם המעבדה הניסויית רב-משתמשים בתוכנית לתואר שני במדעי הבריאות בבית הספר לרפואה בפונטיפיסיה אוניברסידדה קטוליקה דו פרנה בקוריטיבה, פארנה, ברזיל, כמו גם המחלקה לאינפורמטיקה באוניברסידה אסטאדואל דה פונטה גרוסה בפונטה גרוסה , פארנה, ברזיל; רוברטו ה. הראי, עם המעבדה הניסויית רב-משתמשים בתוכנית לתואר שני במדעי הבריאות בבית הספר לרפואה ב-Pontifícia Universidade Católica do Paraná בקוריטיבה, פארנה, ברזיל, ומחלקת המחקר במכון Lico Kaesemodel בקוריטיבה, פארנה, ברזיל; וויקטור ניזט, עם המחלקה לרפואת ילדים בבית הספר לרפואה באוניברסיטת קליפורניה בסן דייגו ובבית הספר לרוקחות ומדעי התרופות סקאגס.

עבודה זו התאפשרה בחלקה על ידי מענק מתקנים מרכזיים של מכון קליפורניה לרפואה רגנרטיבית (CIRM) (FA1-00607) לקונסורציום סנפורד לרפואה רגנרטיבית. Muotri נתמך על ידי המכונים הלאומיים לבריאות (NIH) R01MH107367, R01HD107788, R01NS105969 ו-R01NS123642, ומענק מהקרן הבינלאומית לתסמונת רט (IRSF). עבודה זו מומנה חלקית גם על ידי פרס החדשנות של IRSF שניתן למסי (מענק מס' 3905). Herai ממומן על ידי Fundação Araucária (מענק מס' FA09/2016). עבודה זו מומנה חלקית גם על ידי AMED (JP22mg1310008), מענק מחקר תוך-מוורי (3-9) להפרעות נוירולוגיות ופסיכיאטריות של NCNP ל-Nakashima ולחברה היפנית לקידום המדע (JSPS) KAKENHI (JP22K15201) ל-Nakashima. פרסום זה כולל נתונים שנוצרו ב-UC San Diego IGM Genomics Center תוך שימוש ב-Illumina NovaSeq 6000 שנרכש במימון ממענק NIH SIG (מס' S10 OD026929).

גילויים: Muotri הוא מייסד שותף ויש לו עניין ב-TISMOO, חברה המוקדשת לניתוח גנטי ואורגנוגנזה של המוח האנושי המתמקדת ביישומים טיפוליים המותאמים אישית עבור הפרעת הספקטרום האוטיסטי והפרעות נוירולוגיות אחרות בעלות מוצא גנטי. תנאי הסדר זה נבדקו ואושרו על ידי אוניברסיטת קליפורניה סן דייגו בהתאם למדיניות ניגוד העניינים שלה. לכותבים יש בקשת פטנט על היצירות הקשורות לפרסום זה.