חוקרים מאוניברסיטת שיקגו גילו כיצד מבנה הקפסיד של HIV מאפשר לנגיף להיכנס לגרעין התא, ומספק תובנות חדשות לגבי מנגנון השכפול של הנגיף ומטרות פוטנציאליות לפיתוח תרופות. מחקר זה מדגיש את חשיבות הגמישות של הקפסיד ותפקידה של הנקבוביות הגרעיניות, מסמן התקדמות משמעותית בהבנת ה-HIV ומציע אסטרטגיות חדשות למלחמה בנגיף.
כימאים מאוניברסיטת שיקגו הרכיבו בהצלחה מודל מסיבי של קומפלקס הנקבוביות הגרעיניות וקפסיד נגיף ה-HIV-1.
בגלל שווירוסים צריכים לחטוף תא של מישהו אחר כדי לשכפל, הם הצליחו מאוד בזה – להמציא כל מיני טריקים.
מחקר חדש משניים אוניברסיטת שיקגו מדענים חשפו כיצד HIV מתפתל אל תוך הגרעין בזמן שהוא פולש לתא.
לפי המודלים שלהם, קפסיד ה-HIV, שהוא בצורת חרוט, מכוון את קצהו הקטן יותר לתוך הנקבוביות של הגרעין ואז חוגר את עצמו פנימה. ברגע שהנקבובית פתוחה מספיק, הקפסיד אלסטי מספיק כדי להידחק דרכו. חשוב לציין, אמרו המדענים, הן הגמישות המבנית של הקפסיד והן הנקבובית עצמה ממלאות תפקיד בתהליך החדירה.
הממצא, שנוצר על ידי סימולציה של אלפי חלבונים באינטראקציה, יצביע על הדרך להבנה טובה יותר של HIV וכן יציע מטרות חדשות לתרופות טיפוליות. "לדוגמה, אתה יכול לנסות להפוך את קפסיד ה-HIV לפחות אלסטי, מה שמצביע על כך שהנתונים שלנו יפגעו ביכולתו להיכנס לתוך הגרעין", אמר ארפה הודאיט, מדען מחקר ב-UCChicago והמחבר הראשון של המאמר.
המחקר מספק גם את הסימולציה הנרחבת ביותר עד כה של הנקבובית הגרעינית עצמה, שהיא חשובה בתהליכים ביולוגיים רבים.
קפסיד לעומת תא
Hudait הוא חבר במעבדתו של גרגורי ווט, פרופסור השירות המצטיין של הייג פ.פפאזיאן לכימיה, המתמחה בסימולציות לפירוק התהליכים הביולוגיים המורכבים המתרחשים כאשר וירוסים תוקפים תא.
במקרה זה, Voth ו-Hudait התמקדו במה שמכונה קפסיד HIV – הקפסולה המכילה את החומר הגנטי של HIV, אשר חודר לגרעין התא המארח ומאלץ את התא ליצור עותקים של מרכיבי ה-HIV המרכזיים.
הקפסיד הוא מכונה מורכבת, העשויה מיותר מאלף חלבונים המורכבים לצורה דמוית חרוט, עם קצה קטן יותר ויותר. כדי להיכנס לגרעין התא המארח, הוא חייב להתגנב פנימה. אבל מדענים לא ידעו בדיוק איך זה קורה. "החלק הזה היה תעלומה במשך שנים", אמר ווט, הסופר הבכיר בעיתון. "במשך זמן רב אף אחד לא היה בטוח אם הקפסיד התפרק לפני שנכנס לנקבוביות או לאחר מכן, למשל."
מחקרי הדמיה עדכניים הציעו שהקפסיד נשאר שלם ומתפתל דרך קומפלקס הנקבוביות הגרעיניות. זהו בעצם חריץ הדואר שבו הגרעין שולח ומקבל משלוחים.
"מתחם הנקבוביות הוא חתיכת מכונות מדהימה; זה לא יכול להכניס סתם שום דבר לגרעין התא שלך, אחרת תהיה בצרות אמיתיות, אבל זה חייב להכניס לא מעט דברים. ואיכשהו, קפסיד ה-HIV הבין איך להתגנב פנימה." אמר ווט. "הבעיה היא שאנחנו לא יכולים לצפות בזה בשידור חי. אתה צריך ללכת למאמצים ניסיוניים הרואיים כדי לקבל אפילו תמונת מצב בודדת ברגע בזמן".
כדי להשלים את החסר, הודאיט בנתה הדמיית מחשב קפדנית של קפסיד ה-HIV וגם של תסביך הנקבוביות הגרעיניות – המהווה אלפי חלבונים שפועלים יחד.
בהפעלת הסימולציות, המדענים ראו שקל הרבה יותר לקפסיד להיכנס לנקבוביות על ידי כניסת הקצה הקטן ביותר שלו פנימה תחילה, ואז בהדרגה להכניס את עצמו פנימה. "זה לא צריך עבודה אקטיבית כדי לעשות את זה, זה רק פיזיקה "מה שאנחנו מכנים מחגר אלקטרוסטטי," אמר וות'. "זה בערך כמו שאי פעם חגורת חגורת בטיחות עליך, שבה היא רק מתהדקת יותר ויותר."
הם גם מצאו שהנקבובית והקפסיד מעוותים תוך כדי. מעניין לציין שסריג המולקולות המרכיבות את מבנה הקפסיד מפתח אזורים קטנים בסדר פחות כדי להכיל את הלחץ של הלחץ. "זה לא כמו דחיסה מוצקה או התרחבות, כפי שניתן היה לצפות," אמר הודאיט.
הממצא עשוי לעזור להסביר מדוע קפסידים הם בצורת חרוט, ולא צורה כמו גליל, שאולי נראה בהתחלה שקל יותר להחליק דרך נקבובית.
המדענים אמרו שכל פרט במסעו של HIV בגוף הוא הזדמנות למצוא נקודות תורפה שבהן ניתן לפתח תרופות למטרתן. זה גם מבט במובן הרחב יותר על היבט בסיסי של הביולוגיה.
"אני חושב שהמודל הזה גם נותן לנו דרך חדשה להבין כמה דברים נכנסים לגרעין, לא רק HIV", אמר וות'.
ההדמיות בוצעו במרכז המחשוב המתקדם של טקסס באוניברסיטת טקסס באוסטין ובמרכז מחשוב המחקר ב-UCChicago.
