פתיחת חסינות מולדת: חתיכת פאזל מפתח זוהתה

חוקרים ב-LMU גילו את האינטראקציות המורכבות בין אנזימים שונים המקיפים את הקולטן המולד דמוי הקולטן החיסוני 7 (TLR7), שהוא חיוני להגנת הגוף שלנו מפני וירוסים.

קולטן דמוי אגרה 7 (TLR7), הממוקם בתאים הדנדריטים של מערכת החיסון שלנו, ממלא תפקיד מכריע בהגנה הטבעית שלנו מפני וירוסים. TLR7 מזהה ויראלי חד-גדילי וזר אחר RNA ומפעיל שחרור של מתווכים דלקתיים. תפקוד לקוי של קולטן זה ממלא גם תפקיד מפתח במחלות אוטואימוניות, מה שהופך את זה לחשוב עוד יותר להבין, ובאופן אידיאלי לווסת, את מנגנון ההפעלה המדויק של TLR7.

חוקרים בראשות פרופסור וייט הורנונג ומרלין ברוטי ממרכז הגנים במינכן והמחלקה לביוכימיה ב-LMU הצליחו כעת להשיג תובנות מעמיקות יותר לגבי מנגנון ההפעלה המורכב. זה היה ידוע ממחקרים קודמים שיש לחתוך תחילה מולקולות RNA מורכבות כדי שהקולטן יוכל לזהות אותן. באמצעות מגוון רחב של טכנולוגיות מביולוגיה של התא ועד למיקרוסקופ אלקטרוני קריוגני, חוקרי ה-LMU חשפו כיצד RNA זר חד-גדילי מעובד כדי להיות מזוהה על ידי TLR7. עבודתם פורסמה בכתב העת חֲסִינוּת.

אנזימים רבים מעורבים בזיהוי של RNA זר

במהלך האבולוציה, מערכת החיסון התמחתה בזיהוי פתוגנים מהחומר הגנטי שלהם. לדוגמה, הקולטן החיסוני המולד TLR7 מגורה על ידי RNA ויראלי. אנו יכולים לדמיין RNA נגיפי כחוטים ארוכים של מולקולות, שגדולות מכדי להיות מוכרות כליגנדים עבור TLR7. כאן נכנסים נוקלאזות – כלי חיתוך מולקולריים שחותכים את 'חוט ה-RNA' לחתיכות קטנות.

אנדונוקלאזים חותכים את מולקולות ה-RNA באמצע כמו מספריים, בעוד אקסונוקלאזים חותכים את החוט מקצה אחד לשני. תהליך זה יוצר קטעי RNA שונים, שיכולים כעת להיקשר לשני כיסים שונים של הקולטן TLR7. רק ברגע ששני כיסי הקישור של הקולטן נתפסים בחתיכות ה-RNA הללו, נוצר מפל איתות, שמפעיל את התא ומפעיל מצב של אזעקה.

החוקרים גילו שזיהוי RNA על ידי TLR7 מצריך פעילות של האנדונוקלאז RNase T2 הפועל בשילוב עם האקסונוקלאזים PLD3 ו-PLD4 (פוספוליפאז D3 ו-D4). "למרות שהיה ידוע שהאנזימים האלה יכולים לפרק RNAs", אומר הורנונג, "הוכחנו כעת שהם מקיימים אינטראקציה ובכך מפעילים TLR7."

איזון מערכת החיסון

החוקרים מצאו גם שלאקסונוקלאזות PLD יש תפקיד כפול בתוך תאי מערכת החיסון. במקרה של TLR7, יש להם אפקט פרו-דלקתי, בעוד שבמקרה של קולטן TLR אחר, TLR9, יש להם השפעה אנטי דלקתית. "תפקיד כפול זה של אקסונוקלאזים של PLD מצביע על איזון מתואם עדין לשליטה בתגובות חיסוניות מתאימות", מסביר ברוטי. "הקידום והעיכוב בו-זמני של דלקת על ידי אנזימים אלה יכולים לשמש כמנגנון הגנה חשוב למניעת הפרעות בתפקוד המתעוררות במערכת." איזה תפקיד יכול להיות לאנזימים אחרים במסלול איתות זה והאם המולקולות המעורבות מתאימות כמבני מטרה לטיפולים הם נושאים למחקרים נוספים.