חוקרים פיתחו תרכובות המחקות את היתרונות של פעילות גופנית בתאי מכרסמים, ועשויות להציע טיפולים חדשים לניוון שרירים ולמחלות כמו אי ספיקת לב ואלצהיימר.
תרכובות חדשות המחקות השפעות של פעילות גופנית יכולות לטפל בניוון שרירים ובמחלות ניווניות, עם תוצאות מחקר מבטיחות שהוצגו באביב 2024 של ACS.
רופאים קבעו מזמן פעילות גופנית כדי לשפר ולהגן על הבריאות. בעתיד, גלולה עשויה להציע חלק מאותם יתרונות כמו פעילות גופנית. כעת, חוקרים מדווחים על תרכובות חדשות שנראות מסוגלות לחקות את הדחיפה הפיזית של אימון – לפחות בתוך תאי מכרסם. גילוי זה עשוי להוביל לדרך חדשה לטיפול בנייוון שרירים ובמצבים רפואיים אחרים באנשים, כולל אי ספיקת לב ומחלות ניווניות.
הצגת הממצאים ב-ACS אביב 2024
החוקרים הציגו את תוצאותיהם במפגש האביב של האגודה האמריקאית לכימיה (ACS). ACS Spring 2024 הוא מפגש היברידי המתקיים באופן וירטואלי ובאופן אישי בין 17-21 במרץ; הוא כולל כמעט 12,000 מצגות במגוון נושאים מדעיים.
"איננו יכולים להחליף פעילות גופנית; פעילות גופנית חשובה בכל הרמות", אומרת בהא אלגנדי, החוקרת הראשית של הפרויקט שמציגה את העבודה בפגישה. "אם אני יכול להתאמן, אני צריך להתקדם ולהתחיל בפעילות גופנית. אבל יש כל כך הרבה מקרים שבהם צריך תחליף".
בהאא אלגנדי מבינה שאנשים מסוימים עשויים להיות עסוקים מדי, או עצלנים, מכדי להתאמן. אז הצוות שלו מחפש לחקות את היתרונות של פעילות גופנית באמצעות גלולה במקום זאת. התרופות החדשות יכולות גם לעזור לאנשים המתמודדים עם אובדן שרירים עקב מחלה או הזדקנות.
הפוטנציאל של התרופה מחקה פעילות גופנית
פעילות גופנית מועילה גם לנפש וגם לגוף. במקרה זה, אלגנדי, פרופסור להרדמה בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת וושינגטון בסנט לואיס, ועמיתיו מקווים לשחזר את ההשפעות הגופניות החזקות שלו – כלומר, יכולת הפעילות הגופנית לשפר את חילוף החומרים והגדילה של תאי השריר, יחד עם שיפור השריר. ביצועים.
תרופה שיכולה לחקות את ההשפעות הללו עלולה לקזז את ניוון השרירים והחולשה שעלולים להתרחש כאשר אנשים מזדקנים או מושפעים מסרטן, מצבים גנטיים מסוימים או סיבות אחרות שהם אינם מסוגלים לבצע פעילות גופנית סדירה. זה יכול גם לנטרל את ההשפעות של תרופות אחרות, כמו תרופות חדשות להורדה במשקל הגורמות לאובדן שומן ושרירים כאחד, לדברי אלגנדי.
פיתוח התרכובת SLU-PP-332
השינויים המטבוליים הקשורים לפעילות גופנית מתחילים עם הפעלה של חלבונים מיוחדים, הידועים כקולטנים הקשורים לאסטרוגן (ERR), המגיעים בשלוש צורות: ERRα, ERRβ ו-ERRγ. לאחר כעשור של עבודה, אלגנדי ועמיתיו פיתחו תרכובת בשם SLU-PP-332, המפעילה את כל שלוש הצורות, כולל היעד המאתגר ביותר, ERRα. סוג זה של ERR מווסת הסתגלות למתח הנגרמת על ידי פעילות גופנית ותהליכים פיזיולוגיים חשובים אחרים בשריר. בניסויים עם עכברים, הצוות מצא שהתרכובת הזו מגבירה סוג עמיד בפני עייפות של סיבי שריר, תוך שיפור הסיבולת של בעלי החיים כשהם רצו על הליכון מכרסמים.
כדי לזהות את SLU-PP-332, החוקרים בדקו את המבנה של ה-ERRs וכיצד הם נקשרים למולקולות שמפעילות אותם. לאחר מכן, כדי לשפר את הגילוי שלהם ולפתח וריאציות שניתן לרשום עליהן פטנט, אלגנדי וצוותו תכננו מולקולות חדשות כדי לחזק את האינטראקציה עם הקולטנים ובכך לעורר תגובה חזקה יותר ממה ש-SLU-PP-332 יכול לספק. בעת פיתוח התרכובות החדשות, הצוות גם ייעל את המולקולות למאפיינים רצויים אחרים, כגון יציבות ופוטנציאל נמוך לרעילות.
מחקר ויישומים עתידיים
הצוות השווה את העוצמה של SLU-PP-332 לזו של התרכובות החדשות על ידי התבוננות RNA, מדד לביטוי גנים, מכ-15,000 גנים בתאים משריר לב חולדה. התרכובות החדשות הביאו לעלייה גדולה יותר בנוכחות ה-RNA, מה שמצביע על כך שהן מדמות בצורה חזקה יותר את ההשפעות של פעילות גופנית.
מחקר באמצעות SLU-PP-332 מצביע על כך שמטרת ERR יכולה להיות שימושית נגד מחלות ספציפיות. מחקרים בבעלי חיים עם תרכובת ראשונית זו מצביעים על כך שיכול להיות לה יתרון נגד השמנת יתר, אי ספיקת לב או ירידה בתפקוד הכליות עם הגיל. התוצאות במחקר המעודכן מצביעות על כך שלתרכובות החדשות יכולות להיות השפעות דומות.
נראה שפעילות ERR גם מונעת תהליכים מזיקים המתרחשים במוח בחולים שאובחנו עם אלצהיימר מחלה ואלה שיש להם מצבים ניווניים אחרים. בעוד ש-SLU-PP-332 אינו יכול לעבור למוח, חלק מהתרכובות החדשות פותחו כדי לעשות זאת.
"בכל התנאים האלה, ERRs ממלאים תפקיד מרכזי", אומר אלגנדי. "אם יש לך תרכובת שיכולה להפעיל אותם ביעילות, אתה יכול ליצור כל כך הרבה השפעות מועילות."
אלגנדי ועמיתיו מקווים לבדוק את התרכובות החדשות במודלים של בעלי חיים באמצעות Pelagos Pharmaceuticals, חברת סטארט-אפ שהם הקימו יחד. הם גם בוחנים את האפשרות לפתח את התרכובות כטיפולים פוטנציאליים להפרעות נוירודגנרטיביות.
כותרת
פעילות גופנית בגלולה: עיצוב וסינתזה של אגוניסטים חדשים של ERR כחיקוי פעילות גופנית
תַקצִיר
קולטנים הקשורים לאסטרוגן (ERR) שייכים למשפחת קולטני ההורמונים הגרעיניים, קבוצה של גורמי שעתוק המופעלים על ידי ליגנד. לליגנדים לקולטנים גרעיניים יש את היכולת להפעיל או לעכב את גורמי השעתוק האחראים לוויסות גנים רבים הקשורים לתפקודים פיזיולוגיים חיוניים, כולל חילוף חומרים, חסינות, דלקת, הומאוסטזיס, התפתחות, צמיחה תאית ורבייה. בתוך תת-משפחת הקולטנים הקשורים לאסטרוגן, קיימים שלושה חברים: ERRα, ERRβ ו-ERRγ. קולטנים אלה קשורים קשר הדוק לקולטני אסטרוגן (ERs); עם זאת, ERRs מציגים פעילות מכוננת בניגוד לקולטני ER, ויכולים לתפקד ללא ליגנדים. ERRα ידוע כבלתי ניתן לפתרון כיעד תרופתי. לאחרונה פיתחנו את המחלקה הראשונה של ERR פאן אגוניסטים שהוכח כמעוררת תוכנית גנטית של פעילות אירובית חריפה ספציפית ל-ERRα. הפעלת ERRα הייתה קריטית לשיפור סיבולת פעילות גופנית בעכברים, והכלי הכימי שלנו הגביר את תפקוד המיטוכונדריה והנשימה התאית בקו תאי שריר השלד. באמצעות טכניקות חישוב מתקדמות וכימיה תרופתית איטרטיבית, זיהינו כימוטיפים חדשים של אגוניסטים חזקים של ERR פאן עם תכונות דמויות תרופות ופרמקוקינטיות משופרות לשימוש עתידי במודלים של בעלי חיים.
ההתקדמות שעשינו בפיתוח פאן אגוניסטים המכוונים לכל שלושת האיזופורמים של ERR צפויה להשיק את יכולת התרגום הקלינית של יעד זה. היישומים הצפויים עבור ליגנדים חדשים אלה חורגים מעבר לתפקידם כמימטיקי פעילות גופנית. יש להם פוטנציאל משמעותי לטיפול בהפרעות מטבוליות, מצבים הקשורים לתפקוד לקוי של המיטוכונדריה, כמו גם מחלות ניווניות.
המחקר נתמך על ידי המכון הלאומי להזדקנות המכונים הלאומיים לבריאות תחת מספרי הפרס R21AG065657 ו-RF1AG077160.
