SciTechDaily

ניקולס

עקב אכילס מולקולרי של סרטן: התגלה מפתח לשיפור הטיפולים בסרטן

Ubiquitin ממלא תפקיד מכריע בתהליכים תאיים על ידי ויסות יציבות החלבון, אך מעכבי USP28, שמטרתם לעכב את צמיחת הסרטן, משפיעים גם על USP25, וגורמים לתופעות לוואי משמעותיות. חוקרים מאוניברסיטת וירצבורג גילו מדוע מעכבי USP28 ו-USP25 אינם ספציפיים וכעת עובדים על פיתוח מעכבים מדויקים יותר.

האנזימים USP28 ו-USP25 הקשורים ל-Ubiquitin ממלאים תפקידים קריטיים בתהליכי התא, אך המבנים הדומים שלהם מובילים לאתגרים בטיפול בסרטן עם מעכבים נוכחיים. מחקר באוניברסיטת וירצבורג שואף לחדד מעכבים אלה כדי להתמקד באופן ספציפי יותר ולהפחית את תופעות הלוואי.

Ubiquitin, חלבון קטן, ממלא תפקיד מכריע כמעט בכל תהליך תאי על ידי ויסות היציבות והתפקוד של רוב החלבונים. כאשר יוביקוויטין נקשר לחלבונים אחרים, זה בדרך כלל מסמן אותם לפירוק. עם זאת, תהליך זה יכול להיות הפוך על ידי אנזימים ספציפיים. אנזים אחד כזה, USP28, עוזר לייצב חלבונים החיוניים לצמיחת תאים וחלוקתם, שיכולים גם לתרום להתפתחות סרטן.

על מנת להפחית את היציבות של חלבונים אלו ובכך לעכב את צמיחת הסרטן, פותחו מעכבי USP28. מעכבים אלו, המהווים את הבסיס לתרופות רבות נגד סרטן הנמצאות כעת בפיתוח, משבשים את חלוקת התאים על ידי חסימת האנזים USP28. הבעיה היא שלעתים קרובות הם פועלים לא רק נגד USP28 אלא גם נגד USP25, אנזים קרוב המפריד בין יוביקוויטין מחלבונים אחרים ונחשב לחלבון מפתח של מערכת החיסון. התפתחות נוספת של מעכבי USP28 לכדי תרופות שניתן להשתמש בהן במרפאה היא אפוא קשה מאוד בגלל תופעות הלוואי הצפויות – החל מבעיות במערכת העיכול ועד לנזק עצבי ואפילו מחלות אוטואימוניות.

סיכון לבלבול בין שני האנזימים

חוקרים מאוניברסיטת וירצבורג (JMU) גילו כעת מדוע מעכבים מכוונים לא רק ל-USP28, אלא גם ל-USP25: "כנראה, קיים סיכון גבוה לבלבול בין USP28 ל-USP25", מסבירה קרוליין קיסקר, יו"ר לביולוגיה מבנית ב- Rudolf מרכז וירצ'וב בווירצבורג וסגן נשיא למחקר ומדענים צעירים. "הצלחנו להראות ששני האנזימים דומים מאוד או אפילו זהים בתחומים רבים, כולל בדיוק היכן שהמעכבים פועלים."

מבנה של USP28 במתחם עם AZ1

המבנה של USP28 במתחם עם המעכב AZ1. כל חומצות האמינו הדומות (צהובות) או זהות (ירוק) ל-USP25 מסומנות. בפרט, האזור שבו נקשר המעכב (מסומן בחץ אדום) זהה בשני החלבונים. קרדיט: קיסקר/JMU

כחלק מהמחקר שלה, הצוות של הביוכימאית השתמש בקריסטלוגרפיה של קרני רנטגן כדי לנתח את המבנה של USP28 בשילוב עם שלושת המעכבים "AZ1", "Vismodegib" ו-"FT206" – וכך לקבוע את אתר הקישור המרחבי. ניסויים ביוכימיים נוספים על USP25 הראו שהאתרים שבהם המעכבים נקשרים ל-USP28 ו-USP25 זהים. "לכן המעכבים אינם מסוגלים להבחין היכן הם נקשרים", אומר קיסקר. "זה מסביר את ההשפעה הלא ספציפית."

דיסקברי סולל את הדרך לפיתוח מעכבים מדויקים

הממצאים המדעיים החדשים מספקים בסיס חשוב לחיפוש אחר תרופות ספציפיות יותר עם פחות תופעות לוואי. הפיתוח שלהם הוא המטרה העיקרית הבאה של חוקרי וירצבורג. "נתוני הביולוגיה המבניים שלנו מאפשרים לנו לשנות מעכבים קיימים כך שהם יפעלו רק נגד USP25 או USP28", אומר קיסקר. "אנחנו גם רוצים לחפש מעכבים שנקשרים לאתרי אנזימים פחות דומים. זה יעניק למולקולות האלה דיוק מיקוד גדול יותר."

המחקר מומן על ידי קרן המחקר הגרמנית (DFG).

ניקולס