SciTechDaily

ניקולס

נתיב ביולוגי חדש: התגלה גורם מרכזי למחלות מעי דלקתיות

חוקרים במכון פרנסיס קריק זיהו מפתח מסלול ביולוגי חדש למחלות מעי דלקתיות (IBD) שניתן להתמקד בו בתרופות קיימות, מה שמציע תקווה לטיפולים יעילים יותר. תגלית זו, אשר סובבת סביב המשפר של הגן ETS2 בתאי מערכת החיסון, עשויה להוביל לניהול טוב יותר של IBD, להשפיע על מיליונים ברחבי העולם.

מדענים במכון פרנסיס קריק זיהו מסלול ביולוגי מרכזי ב-IBD הכולל את החלבון ETS2, שניתן למקד אליו עם תרופות מעכבות MEK שכבר זמינות כדי להפחית את תסמיני המחלה.

חוקרים במכון פרנסיס קריק, בשיתוף עם UCL ואימפריאל קולג' בלונדון, זיהו מסלול ביולוגי חדש הממלא תפקיד מרכזי בהנעת מחלות מעי דלקתיות (IBD) ומצבים נלווים. מסלול זה יכול להיות ממוקד עם תרופות הזמינות כרגע.

כ-5% מאוכלוסיית העולם, ואחד מכל עשרה אנשים בבריטניה, סובלים כיום ממחלה אוטואימונית, כמו IBD, כינוי הגג למחלת קרוהן וקוליטיס כיבית. מחלות אלו גם הופכות נפוצות יותר, כאשר יותר מחצי מיליון אנשים חיים עם IBD בבריטניה נכון לשנת 2022, כמעט כפול מ-300,000 שהוערכו בעבר.

למרות השכיחות הגוברת, הטיפולים הנוכחיים אינם פועלים בכל מטופל וניסיונות לפתח תרופות חדשות נכשלים לעתים קרובות בגלל ההבנה הלא מלאה שלנו מה גורם ל-IBD.

במחקר שפורסם ב טֶבַעמדענים בקריק נסעו אל 'מדבר גנים' – אזור של DNA שאינו מקודד לחלבונים – אשר נקשר בעבר ל-IBD ולמספר מחלות אוטואימוניות אחרות.

הם גילו שמדבר גנים זה מכיל 'משפר', קטע של DNA שהוא כמו חוגה נפח עבור גנים קרובים, המסוגל להגביר את כמות החלבונים שהם מייצרים. הצוות גילה שהמשפר המסוים הזה פעיל רק במקרופאגים, סוג של תאים חיסוניים הידועים כחשובים ב-IBD, והגביר גן שנקרא ETS2עם רמות גבוהות יותר המתואמות עם סיכון גבוה יותר למחלה.

באמצעות עריכה גנטית, המדענים הראו זאת ETS2 היה חיוני כמעט לכל התפקודים הדלקתיים במקרופאגים, כולל כמה שתורמים ישירות לנזק לרקמות ב-IBD. באופן מדהים, פשוט להגדיל את הכמות של ETS2 במקרופאגים במנוחה הפכו אותם לתאים דלקתיים שדומים מאוד לאלו של חולי IBD.

הצוות גם גילה שגנים רבים אחרים הקשורים בעבר ל-IBD הם חלק ממסלול ה-ETS2, מה שמספק ראיות נוספות לכך שהוא הגורם העיקרי ל-IBD.

ETS2 כיעד טיפול

תרופות ספציפיות שחוסמות ETS2 לא קיימים, אז הצוות חיפש תרופות שעלולות להפחית בעקיפין את פעילותו. הם מצאו כי מעכבי MEK, תרופות שכבר נרשמו למצבים לא דלקתיים אחרים, נחזו לבטל את ההשפעות הדלקתיות של ETS2.

לאחר מכן החוקרים העמידו זאת במבחן וגילו שתרופות אלו לא רק מפחיתות דלקת במקרופאגים, אלא גם בדגימות מעיים של חולים עם IBD.

מכיוון שלמעכבי MEK יכולות להיות תופעות לוואי באיברים אחרים, החוקרים עובדים כעת עם LifeArc כדי למצוא דרכים להעביר מעכבי MEK ישירות למקרופאגים.

ג'יימס לי, ראש קבוצה של מעבדת המנגנונים הגנטיים של מחלות בקריק, וגסטרואנטרולוג יועץ בבית החולים המלכותי החופשי וב-UCL, שהוביל את המחקר, אמר: "IBD מתפתח בדרך כלל אצל אנשים צעירים ויכול לגרום לתסמינים חמורים המשבשים את החינוך. מערכות יחסים, חיי משפחה ותעסוקה. דרושים טיפולים טובים יותר בדחיפות.

"באמצעות גנטיקה כנקודת התחלה, חשפנו מסלול שנראה כי הוא משחק תפקיד מרכזי ב-IBD ובמחלות דלקתיות אחרות. באופן מרגש, הראינו שניתן למקד את זה באופן טיפולי, ואנחנו עובדים כעת על איך להבטיח שגישה זו בטוחה ויעילה לטיפול באנשים בעתיד."

כריסטינה סטנקי, דוקטורנטית בקריק, ומחברת ראשונה יחד עם כריסטוף בורז' וליה-מקסי האג, אמרה: "IBD ומצבים אוטואימוניים אחרים הם באמת מורכבים, עם גורמי סיכון גנטיים וסביבתיים מרובים, כדי למצוא את אחד המסלולים המרכזיים , ולהראות כיצד ניתן לכבות זאת עם תרופה קיימת, הוא צעד אדיר קדימה."

משתתפים מתנדבים מה-NIHR BioResource, עם ובלי IBD, סיפקו דגימות דם שתרמו למחקר זה. המחקר מומן על ידי Crohn's and Colitis UK, Wellcome Trust, MRC ו-Cancer Research UK, והחוקרים עבדו עם משתפי פעולה ברחבי בריטניה ואירופה.

רות ווייקמן, מנהלת שירותים, הסברה וראיות ב-Crohn's & Colitis UK אמרה: "כל שנה, יותר מ-25,000 אנשים נאמר להם שיש להם מחלת מעי דלקתית. קרוהן וקוליטיס הם מצבים מורכבים לכל החיים שאין להם תרופה, אבל מחקר כמו זה עוזר לנו לענות על כמה מהשאלות הגדולות לגבי מה גורם להם. ככל שנוכל להבין יותר על מחלות מעי דלקתיות, כך גדל הסיכוי שנוכל לעזור לחולים לחיות טוב עם מצבים אלה. המחקר הזה הוא צעד מרגש באמת לקראת האפשרות של עולם נקי מקרוהן וקוליטיס יום אחד."

לורן גולייטלי היא בת 27 ואובחנה עם מחלת קרוהן בשנת 2018 לאחר שחוותה התכווצויות בבטן, דם בקקי והרגלי מעיים לא סדירים.

היא אמרה: "לקרוהן הייתה השפעה עצומה על חיי. עברתי דרך סלעית מאז האבחון, עם אשפוזים רבים בבתי חולים, מספר תרופות שונות, ואפילו ניתוח לשקית סטומה זמנית. אחד הדברים הקשים ביותר במחלת מעי דלקתית (IBD) הוא חוסר הוודאות סביבו. אני עדיין חווה התלקחויות ועדיין יכול לבלות לא מעט זמן בבית החולים. הלמידה על המחקר הזה היא כל כך מרגשת ומעודדת. אני מקווה שזה עשוי להשפיע על עצמי ועל כל כך הרבה מאות אלפי אנשים אחרים שחיים עם IBD."

מדוע התפתחנו לשאת וריאנט גנטי הקשור לדלקת כרונית?

הדבר היוצא דופן לגבי וריאנט המחלה ב- ETS2 המשפר הוא שהוא נפוץ מאוד, כאשר כ-95% מהאנשים עם IBD נושאים עותק אחד או שניים שלו.

פונטוס סקוגלונד וליאו ספיידל במעבדת הגנומיקה העתיקה בקריק, שחוקרת DNA עתיק, עבדו עם ג'יימס כדי לשפוך אור על מתי הופיע הווריאציה הגנטית הזו לראשונה, והראו שהוא ישן להפליא, בן 500,000 עד מיליון שנים לפחות, והיה אפילו נוכח בניאנדרטלים ובבני אדם ארכאיים אחרים.

הם גילו שהסיבה שהגרסה הזו נשארת כל כך נפוצה היא בגלל ההפעלה ETS2 נראה כחלק חשוב מהתגובה המוקדמת לזיהום חיידקי. לפני האנטיביוטיקה, ייתכן שהייתה לכך השפעה מגנה במהלך זיהומים, וזו כנראה הסיבה שרבים מאיתנו עדיין נושאים את וריאנט הסיכון כיום, ומדוע הוא נפוץ אפילו יותר באזורים עם שיעורים גבוהים של מחלות זיהומיות.

ניקולס