מעבר למטרות המסורתיות: מחקר חלבון חדש מרעיד את הטיפולים באלצהיימר

חוקרים בבאק חשפו קשרים והציעו התערבויות שמטרתן לטפל במעגל הקסמים של התקבצות חלבון במחלת אלצהיימר והזדקנות נורמלית.

אגרגטים לא מסיסים של חלבון המצטברים במוח הם מאפיין מוכר של אלצהיימר מחלות והפרעות ניווניות אחרות. באופן דומה, במהלך הזדקנות רגילה ללא מחלות, יש הצטברות של חלבונים בלתי מסיסים אלו.

עד כה, גישות לטיפול במחלת אלצהיימר לא התייחסו לתרומת אי מסיסות החלבון כתופעה כללית, אלא התמקדו בחלבון בלתי מסיס אחד או שניים. חוקרי באק סיימו לאחרונה מחקר שיטתי בתולעים המצייר תמונה מורכבת של הקשרים בין חלבונים בלתי מסיסים במחלות ניווניות עצביות והזדקנות. יתר על כן, העבודה הדגימה התערבות שיכולה להפוך את ההשפעות הרעילות של האגרגטים על ידי חיזוק בריאות המיטוכונדריה.

"בהתבסס על התגליות שלנו, התמקדות בחלבונים בלתי מסיסים יכולה לספק אסטרטגיה למניעה וטיפול במגוון מחלות הקשורות לגיל", אמר אדוארד אנדרטון, PhD, עמית בתר-דוקטורט במעבדתו של גורדון לית'גו ומחבר ראשון של מחקר מופיע בגיליון ה-16 במאי של כתב העת GeroScience.

"המחקר שלנו מראה כיצד שמירה על מיטוכונדריה בריאה יכולה להילחם בגיבוש חלבון הקשור להזדקנות ואלצהיימר", אמר מאניש צ'אמולי, דוקטורט, מדען מחקר במעבדה של גורדון לית'גו וג'ולי אנדרסן, ושותף ראשון במחקר. "על ידי חיזוק בריאות המיטוכונדריה, אנו יכולים להאט או להפוך את ההשפעות המזיקות הללו, ולהציע דרכים חדשות לטיפול הן בהזדקנות והן במחלות הקשורות לגיל."

התוצאות תומכות בהשערת מדעי הג'ורו

הקשר החזק בין חלבונים בלתי מסיסים המעודדים הזדקנות נורמלית ומחלות גם בונה בסיס לתמונה הרחבה יותר של אופן ההזדקנות ומחלות הקשורות לגיל. "אנחנו טוענים שהעבודה הזו באמת תומכת בהשערת מדעי הג'ירו שיש מסלול משותף למחלת אלצהיימר ולהזדקנות עצמה", אמר באק פרופסור גורדון ליתגו, PhD, סגן נשיא לעניינים אקדמיים, והמחבר הבכיר של המחקר. "ההזדקנות מניעה את המחלה, אבל הגורמים שמכניסים אותך למסלול לקראת המחלה מתרחשים למעשה מוקדם מאוד."

העובדה שהצוות מצא פרוטום בלתי מסיס ליבה מועשר במספר רב של חלבונים שלא נשקלו קודם לכן יוצרת מטרות חדשות למחקר, אמר Lithgow. "במובנים מסוימים, זה מרים את הדגל אם עלינו לחשוב על איך נראית אלצהיימר אצל אנשים צעירים מאוד", אמר.

מעבר לעמילואיד וטאו

המוקד של מרבית המחקרים על מחלת אלצהיימר עד כה היה התמקדות בהצטברויות של שני חלבונים: עמילואיד בטא וטאו. אבל למעשה יש אלפי חלבונים אחרים בצברים בלתי מסיסים אלה, אמר אנדרטון, ותפקידם במחלת האלצהיימר לא היה ידוע. בנוסף, הוא הוסיף, המעבדה שלהם ואחרות הבחינו כי במהלך תהליך ההזדקנות הרגיל ללא מחלות יש גם הצטברות של חלבונים בלתי מסיסים. חלבונים בלתי מסיסים אלה מבעלי חיים מבוגרים, כשהם מעורבבים עם עמילואיד בטא במבחנה, מאיצים את הצטברות העמילואיד.

מה היה הקשר בין הצטברות אלצהיימר להזדקנות ללא מחלות, תהה הצוות. בהתמקדות בחלבון העמילואיד בטא, הם השתמשו בזן של התולעת המיקרוסקופית Caenorhabditis elegans, זה זמן רב בשימוש במחקרי הזדקנות, שהונדסו לייצור חלבון עמילואיד אנושי.

אנדרטון אמר שהצוות חשד שהם עשויים לראות שעמילואיד בטא גורם לרמה מסוימת של אי מסיסות בחלבונים אחרים. "מה שמצאנו הוא שעמילואיד בטא גורם לכמות עצומה של אי מסיסות, אפילו בחיה צעירה מאוד", אמר אנדרטון. הם גילו שיש תת-קבוצה של חלבונים שנראים פגיעים מאוד להפיכתם לבלתי מסיסים, בין אם על ידי הוספת עמילואיד בטא או במהלך תהליך ההזדקנות הרגיל. הם קראו לאותה תת-קבוצה פגיעה "הפרוטאום הבלתי מסיס הליבה".

הצוות המשיך והדגים כי הפרוטאום הבלתי מסיס הליבה מלא בחלבונים שכבר נקשרו למחלות ניווניות שונות בנוסף למחלת האלצהיימר, כולל מחלת פרקינסון, מחלת הנטינגטון ומחלת פריון.

"המאמר שלנו מראה שעמילואיד יכול לפעול כמניע של צבירת הזדקנות רגילה זו", אמר אנדרטון. "עכשיו יש לנו ראיות ברורות, אני חושב בפעם הראשונה, שגם עמילואיד וגם הזדקנות משפיעים על אותם חלבונים בצורה דומה. יתכן שזהו מעגל קסמים שבו ההזדקנות גורמת לחוסר מסיסות ועמילואיד בטא גורם גם לחוסר מסיסות, והם רק מחמירים אחד את השני".

חלבון העמילואיד רעיל מאוד לתולעים והצוות רצה למצוא דרך להפוך את הרעילות הזו. "מכיוון שמאות חלבונים במיטוכונדריה הופכים בלתי מסיסים הן במהלך ההזדקנות והן לאחר ביטוי עמילואיד בטא, חשבנו שאם נוכל להגביר את איכות החלבון המיטוכונדריאלי באמצעות תרכובת, אז אולי נוכל להפוך חלק מההשפעות השליליות של עמילואיד בטא", אמר אנדרטון. זה בדיוק מה שהם מצאו, באמצעות Urolithin A, מטבוליט טבעי במעיים שנוצר כאשר אנו אוכלים פטל, אגוזי מלך ורימונים, אשר ידוע כמשפר את תפקוד המיטוכונדריה: הוא עיכב משמעותית את ההשפעות הרעילות של עמילואיד בטא.

"משהו שהיה ברור בולט מהמאגר שלנו הוא שהחשיבות של המיטוכונדריה כל הזמן עולה", אמר אנדרטון. נקודת מוצא, אומרים המחברים, היא התזכורת לכך שבריאות המיטוכונדריה היא קריטית לבריאות הכללית. "למיטוכונדריה יש קשר חזק עם ההזדקנות. יש להם קשר חזק עם עמילואיד בטא", אמר. "אני חושב שהמחקר שלנו הוא אחד מהמחקרים הבודדים שמראים שחוסר מסיסות וצבירה של חלבונים אלה עשויים להיות הקשר בין השניים."

"מכיוון שהמיטוכונדריה כל כך מרכזית בכל זה, אחת הדרכים לשבור את מעגל הקסמים של הירידה היא להחליף מיטוכונדריה פגומות במיטוכונדריה חדשות", אמר ליתגו. "ואיך עושים את זה? אתה מתאמן ומקפיד על תזונה בריאה".

המחקר מומן על ידי המכון הלאומי להזדקנות וקרן לארי ל. הילבלום.