חשיפת המנגנונים המולקולריים מאחורי PTSD ודיכאון: הממצאים האחרונים

מחקר חושף הבחנות מולקולריות ודמיון ב PTSD ודיכאון, תוך הדגשת יעדים טיפוליים פוטנציאליים וסמנים ביולוגיים.

בחינה מקיפה של תהליכים ביולוגיים מרובים חיונית להבנת התפתחות הפרעות הקשורות ללחץ. מחקר שנערך לאחרונה על ידי מדענים מבית החולים מקלין, יחד עם משתפי פעולה מאוניברסיטת טקסס באוסטין ומכון ליבר לפיתוח מוח, חשפו שינויים מולקולריים משותפים וייחודיים באזורי מוח, שכבות גנומיות, סוגי תאים ודם בקרב אנשים עם פוסט טראומה הפרעת דחק (PTSD) והפרעת דיכאון מג'ורי (MDD). ממצאים אלה, שפורסמו ב מַדָע, יכול לסלול את הדרך לטיפולים חדשניים וסמנים ביולוגיים.

המורכבות של PTSD נחקרה

"PTSD הוא מצב פתולוגי מורכב. היינו צריכים לחלץ מידע על פני מספר אזורי מוח ותהליכים מולקולריים כדי ללכוד את הרשתות הביולוגיות במשחק", הסביר המחבר הראשי ניקולאוס פ. דסקלאקיס, MD, PhD.

הפרעות הקשורות לסטרס מתפתחות עם הזמן, הנובעות משינויים אפיגנטיים הנגרמים מהאינטראקציה בין רגישות גנטית לחשיפה ללחץ טראומטי. למרות שמחקרים קודמים זיהו גורמים כמו השפעות הורמונליות, חיסוניות, מתילומיות ו-transcriptomic, הזמינות המוגבלת של רקמות מוח שלאחר המוות מחולי PTSD הפריעה להבנה מקיפה של שינויים מולקולריים מבוססי מוח אלו.

גישת מולטי-אומיקס לחקר PTSD ודיכאון

"המטרות העיקריות שלנו למחקר זה היו לפרש ולשלב ביטוי גנים וחלבונים דיפרנציאליים, שינויים אפיגנטיים ופעילות מסלול על פני קבוצות המוח שלאחר המוות שלנו ב-PTSD, דיכאון ובקרות נוירוטיפיות", אמר הסופר הבכיר קרי רסלר, MD, PhD, קצין מדעי ראשי ומנהל החטיבה לדיכאון והפרעות חרדה ונוירוביולוגיה של מעבדת הפחד בבית החולים מקלין, ופרופסור לפסיכיאטריה בבית הספר לרפואה של הרווארד. "בעצם שילבנו ביולוגיה של מעגלים עם כלים רבי-אומיקה רבי עוצמה כדי להתעמק בפתולוגיה המולקולרית שמאחורי ההפרעות הללו."

לשם כך, הצוות ניתח נתונים מולטי-אומיים מ-231 PTSD, MDD ונבדקי ביקורת נוירוטיפיים, יחד עם 114 אנשים מקבוצות שכפול עבור הבדלים בשלושה אזורי מוח – קליפת המוח הקדם-מצחית המדיאלית (mPFC), גירוס הדנטאטי בהיפוקמפוס (DG) ו הגרעין המרכזי של האמיגדלה (CeA). הם ביצעו גם גרעין יחיד RNA ריצוף (snRNA-seq) של 118 דגימות PFC לחקר דפוסים ספציפיים לסוג תא והערכת חלבונים מבוססי דם בלמעלה מ-50,000 משתתפי Biobank בבריטניה כדי לבודד סמנים ביולוגיים מרכזיים הקשורים להפרעות הקשורות לסטרס. לבסוף, החפיפה של גנים מרכזיים אלה בתהליך מחלה מבוססי מוח הושוותה לגנים מבוססי מחקרים מבוססי אסוציאציה של גנום (GWAS) כדי לזהות סיכון ל-PTSD ו-MDD.

וריאציות מולקולריות ומנגנוני מחלות

אנשים עם PTSD ו-MDD חלקו ביטוי גנים ואקסונים משתנים ב-mPFC, אך היו שונים במיקום של שינויים אפיגנטיים. ניתוח נוסף גילה שהיסטוריה של טראומה בילדות והתאבדות היו גורמים חזקים לשונות מולקולריות בשתי ההפרעות. המחברים ציינו שאותות מחלת MDD היו קשורים יותר לתוצאות ספציפיות לגבר, מה שמצביע על כך שהבדלים בין המינים עשויים לעמוד בבסיס הסיכון למחלה.

גנים ומסלולים מובילים הקשורים למחלה על פני אזורים, אומיקה ו/או תכונות מעורבים תהליכים ביולוגיים בתאים עצביים ולא נוירונים כאחד. אלה כללו מווסתים מולקולריים וגורמי שעתוק, ומסלולים המעורבים בתפקוד חיסוני, חילוף חומרים, תפקוד מיטוכונדריה ואיתות הורמוני לחץ.

השלכות על ההתקדמות האבחונית והטיפולית

"ההבנה מדוע אנשים מסוימים מפתחים PTSD ודיכאון ואחרים לא היא אתגר גדול", אמר החוקר צ'ארלס ב' נמרוף, MD, PhD, יו"ר המחלקה לפסיכיאטריה ומדעי ההתנהגות בבית הספר לרפואה של Dell ב-UT אוסטין. "מצאנו שבמוחם של אנשים עם הפרעות אלו יש הבדלים מולקולריים, במיוחד בקורטקס הפרה-פרונטלי. נראה שהשינויים האלה משפיעים על דברים כמו מערכת החיסון שלנו, איך העצבים שלנו עובדים ואפילו איך מתנהגים הורמוני הלחץ שלנו".

המרכיבים הגנטיים של העבודה מבוססים על מחקר שפורסם בחודש שעבר על ידי חוקרים כולל רסלר ודסקלאקיס ב גנטיקה של הטבע, שבהם זיהו 95 מיקומים, או לוקוסים בגנום (כולל 80 חדשים) הקשורים ל-PTSD. הניתוחים הרב-אומיים שלהם מצאו 43 גנים סיבתיים פוטנציאליים להפרעה.

החוקרים יכלו כעת לחשוף חפיפה מוגבלת בלבד בין הגנים המובילים לאלו המעורבים במחקרי GWAS, והדגישו את הפער בהבנה הנוכחית בין הסיכון למחלה ותהליכי המחלה הבסיסיים. לעומת זאת, הם גילו מתאמים גדולים יותר בין מולטי-אומיקה מוחית וסמני דם.

"הממצאים שלנו תומכים בפיתוח של סמנים ביולוגיים בדם המבוססים על מוח ליצירת פרופיל בזמן אמת", אמר דסקלאקיס.

רסלר הוסיף, "סמנים ביולוגיים אלה יכולים לעזור להתגבר על האתגרים הנוכחיים בהשגת ביופסיות מוחיות לקידום טיפולים חדשים."

כיוונים עתידיים

מגבלות המחקר כוללות את ההטיות הטבועות בחקר המוח שלאחר המוות, כולל בחירת אוכלוסיה, הערכה קלינית, מחלות נלוות ומצב סוף החיים. המחברים גם מזהירים שהם לא אפיינו באופן מלא את כל תתי סוגי התא ומצבי התאים וכי נדרשים מחקרים עתידיים כדי להבין אותות מולקולריים מנוגדים על פני אומיקה או אזורי מוח.

הצוות מתכנן להשתמש במסד נתונים זה כבסיס לניתוח עתידי של האופן שבו גורמים גנטיים מקיימים אינטראקציה עם משתנים סביבתיים כדי ליצור השפעות של מחלות במורד הזרם.

"למידה נוספת על הבסיס המולקולרי של מצבים אלה, PTSD ו-MDD, במוח סולל את הדרך לתגליות שיובילו לכלים טיפוליים ואבחוניים יעילים יותר. עבודה זו הייתה אפשרית בגלל תרומות המוח למאגר המוח של מכון ליבר ממשפחות שיקיריהן נפטרו מהתנאים הללו", אמר ג'ואל קליינמן, MD, PhD, מנהל שותף של מדעים קליניים במכון ליבר לפיתוח מוח. "אנו מקווים שהמחקר שלנו יביא יום אחד הקלה לאנשים הנאבקים בהפרעות אלו ויקיריהם".

למידע נוסף על מחקר זה, ראה תובנות מולקולריות חדשות לגבי PTSD ודיכאון.

גילויים: Nikolaos P. Daskalakis נמצא במועצות המייעצות המדעיות של BioVie Inc., Circular Genomics, Inc., ו-Feel Therapeutics, Inc.; דניאל ר' וינברגר נמצא במועצות המייעצות של Pasithea Therapeutics ו- Sage Therapeutics לעבודות לא קשורות; Duc M. Duong הוא מייסד שותף של ARC Proteomics, ומייסד שותף ויועץ בתשלום של Emtherapro Inc.; Chia-Yen Chen היא עובדת של Biogen Inc.; Mohammad S. E Sendi מקבל דמי ייעוץ עבור עבודה לא קשורה מ-Nizi Corp, Benjamin B. Sun הוא עובד ובעל מניות של Biogen Inc.; קרי ג'יי רסלר קיבל הכנסות מייעוץ מאלקרמס ותמיכת מחקר ממומנת מ-Brainsway ו-Takeda, והוא נמצא במועצות המייעצות המדעיות של Janssen, Verily ו-Resilence Therapeutics עבור עבודה לא קשורה.

מימון: עבודה זו נתמכה על ידי מענקים מ-NIMH, הקרן לחקר המוח וההתנהגות, Stichting Universitas / קרן Bontius, הקרן של מועצת המחקר ההולנדית (NWO), ובית החולים McLean.