מדענים זיהו קשר בין חלבון הובלת יונים ZIP7 לבין מערכת פירוק החלבון של התא, הפרוטאזום. תגלית זו מספקת שדרה מבטיחה לטיפול במחלות הנגרמות מקיפול שגוי של חלבון, כמו אלצהיימר ופרקינסון.
חוקרים זיהו יעד לטיפול גנטי שעלול להאט את ההתפתחות וההתקדמות של מחלות ניווניות.
חלבונים משמשים כאבני בניין, קולטנים, מעבדים, שליחים וזרזים באורגניזמים. מבנה החלבון הוא קריטי לתפקודו. חלבונים מקופלים שגויים אינם מסוגלים לבצע את משימותיהם ויכולים גם להצטבר, מה שמוביל למגוון מחלות ניווניות חשוכות מרפא כגון אלצהיימרפרקינסון ורטיניטיס פיגמנטוזה.
במאמר חדש שפורסם על ידי תא התפתחותי, חוקרים מאוניברסיטת קליפורניה, סנטה ברברה חושפים קשר חדש בין חלבון הובלת יונים ZIP7 לבין הפרוטאזום של התא, שמפרק חלבונים שלא מקופלים בצורה שגויה. קישור זה מציע יעד מבטיח לטיפול במגוון מחלות ניווניות הנגרמות כתוצאה מקיפול שגוי של חלבון.
זה סיפור על חלבונים, איך הם לא מתפקדים ומה תאים עושים כדי למנוע זאת. קרדיט: מאט פרקו, UC סנטה ברברה
ZIP7 וניידות סלולרית
במשך 35 שנים, המעבדה של מונטל חקרה את תנועת התאים בשחלות זבובי הפירות. "על ידי לימוד ביולוגיה בסיסית של תאים בשחלות זבובי פירות, נתקלנו בדרך למנוע ניוון עצבי, ואנחנו חושבים שיש לזה יישומים פוטנציאליים בטיפול בכמה מחלות אנושיות", אמרה הסופרת הבכירה דניס מונטל, פרופסור דוגן ופרופסור נכבד במחלקה של ביולוגיה מולקולרית, תאית והתפתחותית. "תנועת תאים עומדת בבסיס ההתפתחות העוברית, מניעה ריפוי פצעים ותורמת לגרורות בגידול", הסבירה. "אז זו התנהגות בסיסית של תאים שחשוב לנו להבין לעומק."
בעבודה קודמת, הצוות של מונל גילה מוטציה בגן בשם ZIP7, המקודד לחלבון בעל אותו שם, שפגע בניידות התא.
החלבון ZIP7 מעביר יוני אבץ בתוך תא. יונים אלה נדירים ביותר בתוך הציטופלזמה אך מצויים בשפע בחלבונים, שם הם מהווים לעתים קרובות חלק מהארכיטקטורה ומזרזים תגובות כימיות. "ZIP7 נשמר באבולוציה מצמחים לשמרים ועד זבובים לבני אדם", אמר מונטל. "אז זה עושה משהו ממש בסיסי, כי זה קיים כבר הרבה זמן."
פרוטאוזומים טוחנים חלבונים שלא מקופלים שגויים מתויגים למיחזור, אבל האנזים Rpn11 חייב להסיר תחילה את התג כדי שהחלבון יוכל להתאים. קרדיט: Xiaoran Guo ו- Morgan Mutch et al.
ZIP7 הוא גם טרנספורטר האבץ היחיד שנמצא ברטיקולום האנדופלזמי, מבנה קרומי שבו תא מייצר חלבונים המיועדים לקרום החיצוני של התא או להפרשה מחוץ לתא. כשליש מהחלבונים שלנו מיוצרים כאן.
אם ZIP7 הוא הגיבור שלנו, אז חלבונים מקופלים שגוי וסילוקם הם נושא המחקר. עבור חלבונים, התפקוד עוקב אחר הצורה. לא מספיק להחזיק את החומרים הנכונים, חלבון חייב להתקפל בצורה נכונה כדי לתפקד כראוי. חלבונים מקופלים שגויים אחראים לשורה של מחלות והפרעות.
אבל חלבונים לפעמים יתקפלו לא נכון אפילו בתא בריא. למרבה המזל, לתאים יש מערכת בקרת איכות כדי להתמודד עם אירוע זה. אם השגיאה קטנה, התא יכול לנסות לקפל אותה שוב. אחרת, היא תתייג את המולקולה המקופלת שגויה בחלבון קטן בשם יוביקוויטין וישלח אותה מהרשת האנדופלזמית (ER) למיחזור.
בציטופלזמה ממתינים מבנים הנקראים פרוטאזומים, "פינוי האשפה" של התא. "זה ממש לועס את החלבון לחתיכות קטנות שניתן למחזר", אמר מונטל.
"אבל אם פינוי האשפה מוצף – מישהו שם יותר מדי קליפות תפוחי אדמה – אז התא חווה לחץ ER." זה מפעיל תגובה שמאטה את סינתזת החלבון (משהה את הכנת תפוחי האדמה שלנו) ומייצרת יותר פרוטאזומים כך שהמערכת תוכל לנקות את צבר הפסולת. אם כל זה נכשל, התא עובר מוות מתוכנת.
פרטי המחקר וממצאים
הסופר הראשי שיאורן גואו, הדוקטור לשעבר של מונטל. תלמיד, ראה שאובדן ZIP7 גרם ללחץ ER בשחלה של זבוב הפירות. אז היא יצאה לקבוע אם הלחץ הזה הוא הסיבה שהתאים איבדו את הניידות שלהם. ואכן, גרימת מתח ER עם חלבון שונה מקופל שגוי פגעה גם בנדידת התאים.
כאשר גואו התבטא יתר על המידה ZIP7 בתאים אלה, צבר החלבונים שקופלו שגוי נעלם, מתח ה-ER נעלם, והתאים חזרו לתנועתיותם. "הייתי כל כך מופתע שהייתי צריך לשאול את עצמי אם עשיתי הכל נכון", אמר גואו. "אם זה היה אמיתי, רק ZIP7 לבדו חייב להיות חזק מאוד בפתרון מתח ER."
יתרה מכך, החלבון המקופל שגוי בו השתמשה, הנקרא רודופסין, אינו מכיל אבץ במבנה שלו. זה הוביל את גואו לחשוד ש-ZIP7 חייב להיות מעורב איפשהו במסלול ההשפלה. המחבר הראשי, ועמית לדוקטורנט, מורגן מוטץ' השתמש בתרופה כדי לחסום את הפרוטאוזום מלשפל את הרודופסין שקופל שגוי, וראה שזה שלל את ההשפעה המיטיבה של ZIP7. היא הגיעה למסקנה ש-ZIP7 בטח פועל איפשהו לפני שהפרוטאוזום מכרסם את החלבון שקופל שגוי.
המחברים יצרו ארבעה שינויים ZIP7 גנים: שתי מוטציות שיבשו את יכולת החלבון לשאת אבץ, בעוד שהשתיים האחרות השאירו זאת ללא שינוי. הם גילו כי הובלת אבץ הייתה קריטית בהפחתת מתח ER.
בשלב זה, נכנסת לסיפור שלנו דמות חדשה: האנזים Rpn11, שמהווה חלק מהפרוטאוזום. בדומה לניסיון לדחוף ראש גדול של ברוקולי לפח, חלבונים מקופלים שגויים עם תגי יוביקוויטין אינם מתאימים לפרוטאזום. Rpn11 חותך את התגים הללו, ומאפשר לחלבון המקופל שגוי להחליק לתוך ליבת הפרוטאוזום לצורך פירוק. אבץ חיוני עבור Rpn11 כדי לזרז את הסרת האוביקוויטין.
"הופתעתי מאוד, ואז התרגשתי, כשראיתי שהגברת ביטוי ZIP7 מונעת כמעט לחלוטין את הצטברות החלבונים המתויגים באוביקוויטין", אמר Mutch. "ציפינו לתוצאה הפוכה".
Mutch קבע ש-ZIP7 היה קריטי באספקת אבץ ל-Rpn11, מה שמאפשר לו לקצץ את התגים המסמנים חלבונים פגומים כך שישתלבו במבנה שבעצם מפרק אותם. חסימת האנזים Rpn11 אישרה השערה זו.
"התחושה הזו כשאתה מגלה משהו חדש, משהו שאף אחד לא הבין קודם לכן, היא התחושה הטובה ביותר עבור מדען", הוסיף מוטץ'.
השלכות טיפוליות
התוצאות מצביעות על ביטוי יתר ZIP7 יכול להוות בסיס לטיפול במגוון מחלות. לדוגמה, רודופסין שקופל שגוי גורם לרטיניטיס פיגמנטוזה, מחלה מולדת מעוורת שאינה ניתנת כיום לטיפול. למדענים כבר יש זן של זבובי פירות עם המוטציה שגורמת למחלה דומה, כך שהצוות ביטא יתר על המידה את ZIP7 גן בזבובים האלה כדי לראות מה יקרה.
"מצאנו שזה מונע ניוון רשתית ועיוורון", אמר מונטל. כל אחד מהזבובים עם רודופסין מוטנטי מפתח בדרך כלל רטיניטיס פיגמנטוזה, אבל מלאים של 65% מאלה עם פעילות יתר ZIP7 נוצרו עיניים המגיבות כרגיל לאור.
המעבדה של מונטל משתפת פעולה כעת עם פרופסור דניס קלג, גם הוא באוניברסיטת סנטה ברברה, כדי לחקור עוד יותר את ההשפעה של ZIP7 על אורגנואידים ברשתית אנושית, תרביות רקמה הנושאות מוטציה הגורמת לרטיניטיס פיגמנטוזה. פרויקט זה מומן במקור על ידי המכון הלאומי למדעי הרפואה הכללית. במשך שלוש השנים הקרובות, הוא יתמך על ידי מענק של 900,000 דולר מהקרן להילחם בעיוורון כדי שמונטל, קלג ועמיתיהם יוכלו לבדוק את ההשערה שטיפול גנטי ZIP7 ימנע עיוורון בחולי רטיניטיס פיגמנטוזה.
יתרה מכך, קיבולת הפרוטאזומים יורדת ככל שאנו מתבגרים, מה שתורם לסימנים קלאסיים רבים של הזדקנות ומגביר את ההסתברות למחלות ניווניות הקשורות לגיל. מיקוד טיפולים ZIP7 עלול להאט את ההתפתחות או ההתקדמות של מחלות אלו, גם כן. הם כבר הניבו תוצאות מבטיחות המאריכות את תוחלת החיים של זבוב הפירות.
"זהו כרזה למחקר בסיסי, מונחה סקרנות", אמר מונטל. "אתה פשוט לומד משהו כי זה מגניב, ואתה עוקב אחר הנתונים ובסופו של דבר מגלה משהו שמעולם לא יצא לך ללמוד, אולי אפילו תרופה למחלות מרובות."
