חוקרי MIT מזהים סמנים גנטיים שיכולים לחולל מהפכה בטיפול ב-ALS

במחקר של תאים מכמעט 400 חולי ALS, MIT חוקרים זיהו אזורים גנומיים עם שינויים כימיים הקשורים להתקדמות המחלה.

ניתוח גילה אות דיפרנציאלי חזק הקשור לתת-סוג ידוע של ALS, וכ-30 מיקומים עם שינויים שנראים קשורים לשיעורי התקדמות המחלה בחולי ALS.

עבור רוב החולים, לא ידוע בדיוק מה גורם לטרשת צדדית אמיוטרופית (ALS), מחלה המאופיינת על ידי ניוון של נוירונים מוטוריים הפוגעת בשליטה בשרירים ומובילה בסופו של דבר למוות.

מחקרים זיהו גנים מסוימים המעניקים סיכון גבוה יותר למחלה, אך מדענים מאמינים שישנם עוד גורמי סיכון גנטיים רבים שטרם התגלו. אחת הסיבות לכך שהיה קשה למצוא את הנהגים הללו היא שחלקם נמצאים אצל מעט מאוד חולים, מה שמקשה על בחירתם ללא מדגם גדול מאוד של חולים. בנוסף, חלק מהסיכון עשוי להיות מונע על ידי גורמים אפיגנומיים, ולא מוטציות בגנים מקודדי חלבון.

בעבודה עם קונסורציום Answer ALS, צוות חוקרי MIT ניתח שינויים אפיגנטיים – תגים שקובעים אילו גנים מופעלים בתא – בנוירונים מוטוריים שמקורם בתאי גזע פלוריפוטנטיים (IPS) מ-380 חולי ALS.

ניתוח זה חשף אות דיפרנציאלי חזק הקשור לתת-סוג ידוע של ALS, וכ-30 מיקומים עם שינויים שנראים קשורים לשיעורי התקדמות המחלה בחולי ALS. הממצאים עשויים לסייע למדענים לפתח טיפולים חדשים המיועדים לחולים עם גורמי סיכון גנטיים מסוימים.

"אם הסיבות השורשיות שונות לכל הגרסאות השונות הללו של המחלה, התרופות יהיו שונות מאוד והאותות בתאי IPS יהיו שונים מאוד", אומר ארנסט פרנקל, פרופסור גרובר מ. הרמן למדעי הבריאות והטכנולוגיה ב- המחלקה להנדסה ביולוגית של MIT והמחבר הבכיר של המחקר. "ייתכן שנגיע לנקודה בעוד עשור לערך שבה אנחנו אפילו לא חושבים על ALS כעל מחלה אחת, שבה ישנן תרופות שמטפלות בסוגים ספציפיים של ALS שעובדות רק על קבוצה אחת של חולים ולא על אחרת."

פוסט דוקטורט MIT סטניסלב ציטקוב הוא המחבר הראשי של המאמר, שפורסם ב-2 במאי בכתב העת תקשורת טבע.

מהי טרשת צדדית אמיוטרופית (ALS)?

טרשת צדדית אמיוטרופית (ALS), הידועה גם בשם מחלת לו גריג, היא הפרעה נוירולוגית המתמקדת בתאי עצב מוטוריים – תאי עצב במוח ובחוט השדרה האחראים לשליטה בתנועת שרירים רצונית ובנשימה. כאשר הנוירונים המוטוריים הללו מתדרדרים ומתים, הם מפסיקים להעביר מסרים לשרירים, מה שמוביל להיחלשות השרירים, עוויתות (התלבטויות) והתפוגגות (אטרופיה).

עם הזמן, ALS מתקדם, ואנשים שנפגעו מהמחלה מאבדים בהדרגה את היכולת ליזום ולשלוט בתנועות רצוניות כגון הליכה, דיבור ולעיסה, כולל יכולת הנשימה. הסימפטומים של ALS מחמירים בהדרגה.

מציאת גורמי סיכון

ALS היא מחלה נדירה שלפי ההערכות פוגעת בכ-30,000 אנשים בארצות הברית. אחד האתגרים בחקר המחלה הוא שאמנם מאמינים שווריאציות גנטיות מהוות כ-50 אחוז מהסיכון ל-ALS (כאשר גורמים סביבתיים מרכיבים את השאר), רוב הווריאציות שתורמות לסיכון זה לא זוהו.

דומה ל אלצהיימר מחלה, עשוי להיות מספר רב של וריאנטים גנטיים שיכולים להקנות סיכון, אך כל חולה בודד עשוי לשאת רק מספר קטן מאלה. זה מקשה על זיהוי גורמי הסיכון אלא אם כן למדענים יש אוכלוסייה גדולה מאוד של חולים לנתח.

"מכיוון שאנו מצפים שהמחלה תהיה הטרוגנית, אתה צריך לקבל מספר גדול של חולים לפני שאתה יכול לקלוט אותות כמו זה. כדי באמת להיות מסוגלים לסווג את תת-הסוגים של המחלה, נצטרך להסתכל על הרבה אנשים", אומר פרנקל.

לפני כ-10 שנים, קונסורציום Answer ALS החל לאסוף מספר רב של דגימות חולים, מה שיכול לאפשר מחקרים בקנה מידה גדול יותר שעשויים לחשוף כמה מהגורמים הגנטיים של המחלה. מדגימות דם, חוקרים יכולים ליצור תאי גזע פלוריפוטנטיים המושרים ולאחר מכן לגרום להם להתמיין לנוירונים מוטוריים, התאים המושפעים ביותר מ-ALS.

"אנחנו לא חושבים שכל חולי ה-ALS יהיו זהים, בדיוק כמו שכל סוגי הסרטן אינם זהים. והמטרה היא להיות מסוגלים למצוא גורמים למחלה שיכולים להיות מטרות טיפוליות", אומר פרנקל.

במחקר זה, פרנקל ועמיתיו רצו לבדוק אם תאים שמקורם במטופל יכולים להציע מידע כלשהו על הבדלים מולקולריים הרלוונטיים ל-ALS. הם התמקדו בשינויים אפיגנומיים, תוך שימוש בשיטה הנקראת ATAC-seq למדידת צפיפות הכרומטין על פני הגנום של כל תא. כרומטין הוא קומפלקס של DNA וחלבונים שקובעים אילו גנים נגישים לתעתוק על ידי התא, בהתאם למידת הצפיפות של הכרומטין.

בנתונים שנאספו ונותחו במשך מספר שנים, החוקרים לא מצאו שום אות גלובלי שהבדיל בבירור בין 380 חולי ALS במחקרם לבין 80 נבדקי ביקורת בריאים. עם זאת, הם כן מצאו אות דיפרנציאלי חזק הקשור לתת-סוג של ALS, המאופיין במוטציה גנטית בגן C9orf72.

בנוסף, הם זיהו כ-30 אזורים שהיו קשורים לקצב איטי יותר של התקדמות המחלה בחולי ALS. רבים מהאזורים הללו ממוקמים ליד גנים הקשורים לתגובה הדלקתית התאית; מעניין שכמה מהגנים שזוהו היו מעורבים גם במחלות ניווניות אחרות, כמו מחלת פרקינסון.

"אתה יכול להשתמש במספר קטן מהאזורים האפיגנומיים האלה ולהסתכל על עוצמת האות שם, ולחזות באיזו מהירות המחלה של מישהו תתקדם. זה באמת מאמת את ההשערה שאפשר להשתמש באפיגנומיה כמסנן כדי להבין טוב יותר את התרומה של הגנום של האדם", אומר פרנקל.

"על ידי רתימת המספר הגדול מאוד של דגימות משתתפים ונתונים נרחבים שנאספו על ידי קונסורציום Answer ALS, מחקרים אלה הצליחו לבדוק בקפדנות האם השינויים שנצפו עשויים להיות חפצים הקשורים לטכניקות של איסוף דגימות, אחסון, עיבוד וניתוח, או משקף באמת ביולוגיה חשובה", אומר לייל אוסטרו, פרופסור חבר לנוירולוגיה בבית הספר לרפואה של לואיס כץ באוניברסיטת טמפל, שלא היה מעורב במחקר. "הם פיתחו דרכים סטנדרטיות לשלוט על המשתנים האלה, כדי לוודא שניתן להשוות את התוצאות בצורה מדויקת. מחקרים כאלה חשובים להפליא להאצת התפתחות הטיפול ב-ALS, מכיוון שהם יאפשרו לנתח יחד נתונים ודגימות שנאספו ממחקרים שונים".

סמים ממוקדים

החוקרים מקווים כעת להמשיך ולחקור את האזורים הגנומיים הללו ולראות כיצד הם עשויים להניע היבטים שונים של התקדמות ALS בתת-קבוצות שונות של חולים. זה יכול לעזור למדענים לפתח תרופות שעשויות לעבוד בקבוצות שונות של חולים, ולעזור להם לזהות אילו חולים יש לבחור לניסויים קליניים של אותן תרופות, בהתבסס על סמנים גנטיים או אפיגנטיים.

בשנה שעברה אישר מנהל המזון והתרופות האמריקני תרופה בשם טופרסן, שניתן להשתמש בה בחולי ALS עם מוטציה בגן הנקרא SOD1. תרופה זו יעילה מאוד עבור אותם חולים, המהווים כאחוז אחד מכלל אוכלוסיית האנשים עם ALS. תקוותו של פרנקל היא שניתן לפתח תרופות נוספות עבור אנשים עם גורמים גנטיים אחרים של ALS, ולבדוק אותם.

"אם הייתה לך תרופה כמו טופרסן שעובדת על אחוז אחד מהחולים ואתה פשוט נותן אותה לניסוי קליני טיפוסי שלב שני, כנראה שלא היה לך מישהו עם המוטציה הזו בניסוי, וזה היה נכשל. וכך התרופה הזו, שהיא מצילת חיים לאנשים, לעולם לא הייתה עוברת", אומר פרנקל.

צוות MIT משתמש כעת בגישה הנקראת ניתוח מאפיינים כמותיים (QTL) כדי לנסות לזהות תת-קבוצות של חולי ALS שמחלתם מונעת על ידי וריאנטים גנומיים ספציפיים.

"אנו יכולים לשלב את הגנומיקה, ה-transcriptomics והאפיגנומיקה, כדרך למצוא תת-קבוצות של חולי ALS שיש להם חתימות פנוטיפיות שונות מחולי ALS אחרים ובקרות בריאות", אומר ציטקוב. "כבר מצאנו כמה להיטים פוטנציאליים בכיוון הזה."

המחקר מומן על ידי תוכנית Answer ALS, הנתמכת על ידי מרכז רוברט פקארד לחקר ALS באוניברסיטת ג'ונס הופקינס, ביטוח למטיילים, ALS Finding a Cure Foundation, Stay Strong Vs. ALS, Answer ALS Foundation, Microsoft, Caterpillar Foundation, American Airlines, Team Gleason, ארה"ב המכונים הלאומיים לבריאות, Fishman Family Foundation, Aviators Against ALS, AbbVie Foundation, Initiative Chan Zuckerberg, ALS Association, National Football League, F. Prime, M. Armstrong, Bruce Edwards Foundation, the Judith and Jean Pape Adams Charitable Foundation, Association ניוון שרירים, לס טרנר ALS Foundation, PGA Tour, Gates Ventures ו-Bari Lipp Foundation. עבודה זו נתמכה גם, בחלקה, על ידי מענקים מהמכונים הלאומיים לבריאות ומתוכנית MIT-GSK Gertrude B. Elion למחקר מלגת תרופות לגילוי ומחלות.