מודל המראה את האינטראקציה בין חלק מהחלבון AFF3 (בלבן) לבין יוביקוויטין ליגאז (בירוק וזהב), החלבון המווסת את פירוקו. חומצות אמינו שעברו מוטציה בחולי תסמונת KINSSHIP מוצגות כאטומים צהובים. חומצות האמינו Ubiquitin ligase איתן הן מקיימות אינטראקציה מתוארות כאטומים צבעוניים. קרדיט: Nicolas Guex © UNIL
מחקר חדש מגלה שגם עודף וגם מחסור של חלבון בודד עלולים להוביל לחסרים אינטלקטואליים חמורים. התגלית מציעה תובנות קריטיות לאבחון מוקדם של הפרעה התפתחותית נדירה.
צוות של מדענים מציג צעד גדול קדימה בגילוי מחלה גנטית נדירה. לראשונה, החוקרים מראים שגם ההצטברות וגם המחסור של החלבון המכונה AFF3 מזיקים להתפתחות. את המחקר הוביל אלכסנדר ריימונד, מומחה לגנטיקה אנושית במרכז לגנומיקה אינטגרטיבית (CIG) ופרופסור בפקולטה לביולוגיה ורפואה (FBM) של אוניברסיטת לוזאן (UNIL).
המחקר, שפורסם היום (30 במאי) ב רפואת הגנוםבהמשך לגילוי של הקבוצה בשנת 2021 של תסמונת KINSSHIP, הנגרמת על ידי מוטציות ב- AFF3 הגן וכתוצאה מכך מוגבלות אינטלקטואלית, סיכון מוגבר לאפילפסיה, מומים בכליות ועיוות עצם בילדים שנפגעו.
גילוי הגורם הגנטי לתסמונת KINSSHIP
תסמונת KINSSHIP משפיעה על כשלושים אנשים ברחבי העולם. כתוצאה מכך, ישנם מעט מקרים מתועדים וההבנה של המחלה נותרה מוגבלת, מה שהופך את האבחון המוקדם והמדויק למאתגר.
"במחקר הקודם שלנו הוכחנו שהפתולוגיה הזו נבעה מהצטברות לא תקינה של חלבון AFF3. בינתיים, נתונים גנטיים זמינים מאנשים מהאוכלוסייה הכללית הצביעו על כך שמחסור באותו חלבון זה עלול להיות מזיק באופן דומה", מסבירה ד"ר סיסי בסאני, חוקרת פוסט-דוקטורט בצוות של פרופסור ריימונד והמחברת הראשית של המחקר הנוכחי.
מאגר גנום גדול מצביע על השערה חדשה
הגנטיקאים גיבשו את השערתם באמצעות gnomAD, מסד נתונים המכיל רצפי גנום מכמה מאות אלפי פרטים שאינם קשורים. על ידי כריית הנתונים הזמינים עבור AFF3 וריאנטים, המדענים מצאו שמוטציות אובדן תפקוד בגן זה הן נדירות, מה שמעיד על טבען המזיק הסביר. זה מרמז שגן זה ממלא תפקיד קריטי וכי לאובדן שלו יש כנראה השלכות מזיקות על האורגניזם.
כדי לבחון את ההשערה שלהם, המחברים חיפשו אנשים עם עותק אחד בלבד של הגן, במקום השניים הקיימים בדרך כלל בגנום האנושי. בשיתוף פעולה עם חוקרים מתשע מדינות שונות ברחבי אירופה וצפון אמריקה, הם זיהו 21 חולים עם אנומליה כזו. כולם הראו תסמינים דומים אך פחות חמורים מאלה של חולי תסמונת KINSSHIP.
ניסויים חושפים את ההשפעה ההתפתחותית של AFF3 מוטציות גנים
כדי להדגים כי גם כמויות לא מספקות וגם כמויות מוגזמות של AFF3 מזיקות, החוקרים השתמשו במספר מערכות ניסוי שונות: תאים של חולים, עכברים ודגי זברה. הקטנה או הגדלת מלאכותית של כמות החלבון בביצי דג הזברה גילתה פגמים התפתחותיים גדולים בעוברי הדגים שנוצרו.
"תוצאות אלו מאשרות כי כמות מדויקת של AFF3 חיונית להתפתחות עוברית תקינה וכי מוטציות המשפיעות על תפקודו ו/או המינון שלו גורמות למומים חמורים", מסכם פרופ' ריימונד.
השפעה על אבחון טרום לידתי
ממצאי המחברים מהווים התקדמות חשובה לאבחון של הפרעה נדירה זו, כמבחן AAF3 מוטציות במהלך התפתחות העובר עשויות לשפר את הגילוי המוקדם של פגמי גנים אלו.
